Hiperimmünglobulin D sendromunda aşağıdaki aminoasitlerin hangisinde artış görülür?
A) Propiyonik asit
B) Metilmalonik asit
C) Mevalonik asit
D) Glutarik asit
E) Piroglutamik asit
Cevap C
Mevalonat kinaz eksikliği yada Mevalonik asidüri veya Hiper immünoglobulin D sendromu (HIDS)
Mevalonat kinaz eksikliği ( MKD ), kolesterol ve izoprenoidlerin biyosentezini bozan otozomal resesif [ 2] bir metabolik hastalıktır . Çok nadir görülen bir genetik hastalıktır .
Kanda yüksek düzeyde immünoglobulin D ile karakterizedir. Mevalonat kinaz (MVK), kolesterol ve izoprenoidlerin biyosentezinde yer alan bir enzimdir ve Mg2 + varlığında mevalonatın mevalonat-5-fosfata dönüştürülmesi için gereklidir . MKD, mevalonat kinazı kodlayan gendeki bir mutasyondan kaynaklanır ve bu enzimin aktivitesinin azalmasına veya yetersiz olmasına neden olur. Bu eksiklik nedeniyle vücutta mevalonik asit birikebilir ve idrarda yüksek düzeyde bulunur. MKD’nin ciddiyeti, bu eksikliğin düzeyine bağlıdır; hiperimmünoglobulinemi D sendromu (ilk olarak 1984’te HIDS olarak tanımlanmıştır), daha az şiddetlidir ancak daha yaygındır ve mevalonik asidüri (MVA); daha şiddetli fakat daha nadir bir form.
Mevalonat kinaz eksikliği otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır ; bu, çocuğun etkilenmesi için her iki ebeveynden de kusurlu bir gen kopyasını miras alması gerektiği anlamına gelir. Fonksiyon kaybı mutasyonuna bir örnektir . Mevalonat kinazı kodlayan gen, 12q14 lokusunda 10 eksondan oluşur. Gendeki yaklaşık 63 patolojik dizi varyasyonu karakterize edilmiştir.Bunlardan en yaygın olanları, etkilenen bireylerin %70’inde bulunan V377I, I268T, H20P/N ve P167L’dir.
İmmünoglobulin D (IgD), belirli bir tür beyaz kan hücresi tarafından üretilen bir proteindir. İmmünoglobulinin beş sınıfı vardır : IgG, IgA, IgM, IgE ve IgD. Her biri bağışıklık sisteminde önemli bir rol oynar. IgD’nin işlevi hala belirsizdir, ancak birçok etkisinden biri bağışıklık sistemini harekete geçirmektir.
MKD’de ateşi teşvik eden sitokin interlökin 1 beta’nın (IL-1β) artan bir salgısı vardır ve büyük olasılıkla kusurlu protein prenilasyonunun aracılık ettiği bir durumdur . Prenilasyon, farnesil pirofosfat (FPP) veya geranilgeranil pirofosfat (GGPP) gibi hidrofobik izoprenoidlerin proteinlere eklenmesini ifade eder . Bunlar gibi izoprenoidler bir hedef proteine bağlandığında, bu durum proteinin hücresel konumunu ve fonksiyonunu etkiler. Bir insan monositik MKD modelinde, GGPP eksikliğinin, IL-1β’nın aşırı üretimine ve RhoA’nın kusurlu prenilasyonuna yol açtığı bulunmuştur . Bu, Rac1 ve PKB seviyesinin artmasına neden olur ve bu da GTPazları ve B7-glikoproteinleri etkiler . Daha önce Rac1 /PI3K/PKB yolunun MKD patogeneziyle bağlantılı olduğu bulunmuştu . RhoA’nın etkisizleştirilmesi, NLRP3- veya kaspaz-1 aktivitesinden bağımsız olarak IL-1β mRNA transkripsiyonunun bir indükleyicisi olarak görev yapar. Arızalı RhoA nedeniyle hücrede kusurlu mitokondri (uzun ve kararsız) oluşumu vardır . Normalde kusurlu mitokondri hücrede otofaji mekanizmasıyla temizlenir . Ancak MKD’de kusurlu mitokondrinin sitozolden temizlenmesi bozulur. Sonuç olarak mitokondriyal DNA, IL-1β üretiminden sorumlu olan NLRP3’ü bağlayarak ve aktive ederek sitozolde birikmeye başlar . Aktivasyon doğrudan veya dolaylı olabilir. Ayrıca reaktif oksijen türleri (ROS) tarafından da aktive edilebilir . Etkilenen bireylerde monosit ve makrofajların IL-Iβ dışında daha yüksek düzeyde tümör nekroz faktörü alfa ( TNF-α ), interlökin 6 ( IL-6 ) ürettiği bilinmektedir. Ateş (ateş) atakları sırasında, C-reaktif protein ( CRP ) de artar.
CRP karaciğer tarafından salınır ve bu da iltihaba neden olur.
Tekrarlayan ateşle birlikte hiperimmünoglobulinemi D, ilk olarak 1984 yılında Leiden Üniversitesi Tıp Merkezi’nde dahiliye uzmanı Jos van der Meer tarafından tanımlanan periyodik bir ateş sendromudur . Dünya çapında 300’den fazla vaka tanımlanmamıştır. Artık MKD’nin alelik bir varyantı olarak tanınmaktadır.
HIDS, bir dizi periyodik ateş sendromundan biridir . Ateş atakları , artralji , periyodik ağız ülserleri dahil cilt lezyonları ve ishal ile karakterizedir . Laboratuvar özellikleri arasında akut faz yanıtı (yüksek CRP ve ESR ) ve belirgin derecede yüksek IgD (ve sıklıkla IgA ) bulunur, ancak normal IgD’li vakalar da tanımlanmıştır.
Uluslararası kayıtlarda diğer ülkelerden de çok sayıda vaka bulunmasına rağmen, esas olarak Hollanda ve Fransa’da tanımlanmıştır .
Ayırıcı tanıda kaynağı bilinmeyen ateş , ailesel Akdeniz ateşi (FMF) ve ailesel Hibernian ateşi (veya TNFa alımıyla ilişkili periyodik sendrom/TRAPS) yer alır .
HID Sendromu olan hemen hemen tüm kişilerde, önemli bir hücresel metabolik yol olan HMG-CoA redüktaz yolunun bir parçası olan mevalonat kinaz geninde mutasyonlar vardır . Aslında, mevalonik asidürisi olan hastalarda da benzer ateş atakları (ancak normal IgD) tanımlanmıştır; bu, artık HIDS’in ciddi bir formu olarak görülen doğuştan bir metabolizma hatasıdır .
Mevalonat kinaz mutasyonlarının ateşli ataklara nasıl neden olduğu bilinmemektedir, ancak kolesterol biyosentez yolunun diğer ürünlerinin, prenilasyon zincirlerinin ( geranilgeraniol ve farnesol ) rol oynayabileceği tahmin edilmektedir.
MKD’nin tedavisi yoktur. Ancak iltihaplanma ve diğer etkiler bir dereceye kadar azaltılabilir.
IL-1’i hedef alan ilaçlar bozukluğun etkilerini azaltmak için kullanılabilir. Anakinra, IL-1 reseptörlerine karşı antagonisttir. Anakinra, IL-1 reseptörüne bağlanarak hem IL-1α hem de IL-1β’nın etkilerini önler ve MKD’deki klinik ve biyokimyasal inflamasyonu azalttığı kanıtlanmıştır. Günlük olarak kullanıldığında inflamatuar atakların sıklığını ve şiddetini etkili bir şekilde azaltabilir. Bu ilacın kullanımının dezavantajları ise ağrılı enjeksiyon yeri reaksiyonu oluşması ve yakın zamanda ilacın kesilmesiyle ateş ataklarının başlamasıdır.
Canakinumab, IL-1β’ya karşı yönlendirilen uzun etkili bir monoklonal antikordur ve vaka raporlarında ve gözlemsel vaka serilerinde hafif ve şiddetli MKD’li hastalarda hem sıklığı hem de ciddiyeti azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir. Fizyolojik etkileri azaltır ancak biyokimyasal parametreler hala yüksek kalır
Anti-TNF tedavisi MKD’de etkili olabilir, ancak etki çoğunlukla kısmidir ve infliximab veya etanersept kullanan hastalarda tedavi başarısızlığı ve klinik bozulma sıklıkla tarif edilmiştir . Az sayıda MKD hastasında insan monoklonal anti-TNFa antikoru adalimumab‘ın faydalı etkisi görüldü.
Çoğu MKD hastası anti-IL-1 tedavisinden yararlanır. Ancak anti-IL-1’e dirençli hastalık da ortaya çıkabilir. Örnek. tocilizumab (interlökin-6 (IL-6) reseptörüne karşı insanlaştırılmış bir monoklonal antikor). Bu ilaç, hastaların Anakinra’ya tepkisiz kaldığı durumlarda kullanılıyor. Biyokimyasal ve klinik inflamasyonu azaltmada etkili olduğu bulunmuştur. Stoffels ve ark. inflamatuar atakların sıklığında ve şiddetinde azalma gözlemlediler, ancak birkaç aylık tedaviden sonra bu iki hastadan biri biyokimyasal inflamatuar belirteçlerin yokluğunda ısrarla hafif inflamatuar semptomlar gösterdi.
Ciddi mevalonat kinaz eksikliği durumlarında hematopoietik kök hücre transplantasyonunun faydalı bir etkisi kullanılabilir. Ancak karaciğer nakli bu hastada ateş ataklarını etkilemez
Canakinumab, HIDS tedavisi için onaylandı ve etkili olduğu gösterildi. Bağışıklık baskılayıcı ilaçlar olan etanersept ve anakinranın da etkili olduğu gösterilmiştir. Statin ilaçları mevalonat düzeyini düşürebilir ve şu anda araştırılmaktadır. Yakın zamanda yayınlanan tek bir vaka raporunda bifosfonatların potansiyel bir tedavi seçeneği olduğu vurgulandı