TİROZİNEMİ TİP 1
Otozomal resesif geçer. Tirozinoz, fumaril asetoasetat hidrolaz eksikliği, hepatorenal tirozinemi de denir.
İlk 2– 6ayda asemptomatik olur. 2 haftadan önce ve 1 yaştan sonra nadirdir. Erken başlayanda mortalite daha yüksek olur.
3 önemli tutulumu vardır (Karaciğer, renal, periferal nöropati). Karaciğer, böbrek periferik sinir sistemi en sıktutulan yerlerdir.
1- Karaciğer tutulumu:
Çoğunlukla araya giren enfeksiyonlarla akut hepatik krizle gelirler.
Kusma, ateş, karaciğer enzimlerinde artma, sarılık hipoglisemi, kanama bozukluğu sıktır.
Metionin artışına bağlı çürük lahana kokusu olur.
Çoğu hepatik kriz kendiliğinden çözünür.
Aralarda büyüme geriliği, kanama bozukluğu, hepatomegali devam eder.
Karsinom riski artmıştır. Hepatoselüler karsinom 2 yaştan önce nadiren gelişir.
2- Böbrek tutulumu:
Renal tubüler fonksiyon bozukluğu (Fankoni sendromu), nefromegali, nefrokalsinoz ve vitamin D dirençli raşitizm görülür.
Normal anyon açıklı metabolik asidoz, hipofosfatemi ve hiperfosfatüri olur.
3- Periferik nöropati:
Porfiri benzeri krizlere neden olur. ALA dehidratazın süksinil aseton tarafından inhibisyonu nedeni ile olur. Ataklar 1– 7 günde geçer.
Bacak ağrıları, paralitik ileus, kusma, karın ağrısı
Baş ve gövdede hipertonik postür. Nadiren self mutilasyon görülür
Nadir bulgusu hipertrofik kardiyomyopati ve hiperinsülinizmdir.
Laboratuvar bulguları ve Tanı
Serum bilirubininde (direkt + indirekt) artış
Karaciğer enzimlerinde yükselme, koagülasyon fakörlerinde azalma
Alfa–fetoprotein düzeyinde artış. Kord kanında bile yüksek (intrauterin hasar göstergesi). malignite gelişiminde daha da artar.
ALA düzeyinde artış
Plazma tirozin, metionin ve p–hidroksifenil pirüvikasit artışı
Generalize aminoasidüri, glukozüri, fosfatüri
Serumve idrarda süksinil aseton artışı tanısaldır.
Süksinilaseton yüksek olmayan ogularda karaciğer biyopsisi ile enzim tayini
Tedavi
Nitisinon (NTBC, 2– (nitro–4–trifluoromethylbenzoyl) –1,3–cyclohexanedione) kullanılır. NTBC 4OHPPD tarafından tirozinin yıkılmasını inhibe eder. Hasarı önler, olan hasarı düzeltemez.
Tirozinemi tip1’de FAH son basamakta görevlidir. Fumarat ve asetoasetat oluşur. Eksikliğinde fumaril asetat süksinil asetona metabolize olarak klinik bulgulara neden olur.
Baştan bu metabolitlerin oluşumu önlenerek tedavi edilir.
Diyet; fenilalanin ve tirozin kısıtlı
Karaciğer transplantasyonu (malignite ve karaciğer yetersizliğinde acil gerekir)
——————————————-
Orfadin markası altında satılan Nitisinon , kalıtsal tirozinemi tip 1’in (HT-1) etkilerini yavaşlatmak için kullanılan bir ilaçtır .
Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur .
Nitisinon, her yaştan hastalarda kalıtsal tirozinemi tip 1’i (HT-1) tedavi etmek için, tirozin ve fenilalanin diyetinin kısıtlanmasıyla birlikte kullanılır .
1991 yılında bu endikasyon için ilk kullanımından bu yana, bu çok nadir görülen durumun ilk basamak tedavisi olarak karaciğer naklinin yerini almıştır .
Nitisinon için en sık görülen advers reaksiyonlar (>%1) yüksek tirozin seviyeleri, trombositopeni, lökopeni, konjonktivit, korneal opaklık, keratit, fotofobi, göz ağrısı, blefarit, katarakt, granülositopeni, burun kanaması, kaşıntı, eksfolyatif dermatit, kuru cilt, makülopapüler döküntü ve alopesi.birkaç olumsuz yan etkisi vardır; Bunlar aşağıdakileri içerir ancak bunlarla sınırlı değildir: şişkin karın, koyu renkli idrar, karın ağrısı, yorgunluk veya halsizlik hissi, baş ağrısı, açık renkli dışkı, iştah kaybı, kilo kaybı, kusma ve sarı renkli gözler veya cilt.
Nitisinonun etki mekanizması 4 -Hidroksifenilpiruvat dioksijenazın ( HPPD) inhibisyonunu içerir. Bu , karaciğere ve böbreklere zarar veren bir toksin olan süksinil asetona dönüştürülme potansiyeline sahip 4-Maleylasetoasetoasetik asit ve fumarilasetoasetik asit oluşumunu önlediği için Tirozinemi tip 1 hastalarına yönelik bir tedavidir . [4] Bu, tedavi edilmeyen hastalarda görülen Tirozinemi tip 1 semptomlarına neden olur.
Alkaptonüri, homojenizik dioksijenaz (HGD) adı verilen bir enzimin hatalı olması ve homojenizasyon birikmesine yol açması sonucu ortaya çıkar. Nitisinon ile tedavi edilen alkaptonüri hastaları, tedavi edilmeyenlere göre çok daha az HGA üretirler (idrarda %95 daha az), çünkü nitisinon HPPD’yi inhibe ederek daha az homojenizasyon birikimine neden olur. Nitisinonun yaşlı alkaptonüri hastalarının yaşadığı okronozu önleyip önleyemeyeceğini test etmek için klinik çalışmalar devam etmektedir .
Nitisinon, HPPD inhibitörleri adı verilen bir herbisit sınıfını geliştirmeye yönelik bir programın parçası olarak keşfedildi . Avustralya şişe fırçası bitkisinden ( Callistemon citrinus ) elde edilen doğal bir fitotoksin olan leptospermondan kimyasal olarak türetilen benzoilsikloheksan-1,3-dion herbisit ailesinin bir üyesidir . HPPD, bitkilerde ve hayvanlarda tirozinin katabolizması veya parçalanması için gereklidir . [8] Bitkilerde bu sürecin engellenmesi klorofilin tahrip olmasına ve bitkinin ölümüne yol açmaktadır. [8] Herbisitin toksikoloji çalışmalarında sıçanlarda ve insanlarda HPPD’ye karşı aktiviteye sahip olduğu keşfedilmiştir .
Tip I tirozinemide , tirozinin parçalanmasında rol oynayan farklı bir enzim olan fumarilasetoasetat hidrolaz mutasyona uğrar ve çalışmaz, bu da vücutta çok zararlı ürünlerin birikmesine yol açar. Fumarilasetoasetat hidrolaz, tirozin üzerinde HPPD’den sonra etki eder; bu nedenle, HPPD inhibitörleri sınıfında herbisit yapımı üzerinde çalışan bilim adamları , HPPD’yi inhibe etmenin ve diyetteki tirozini kontrol etmenin bu hastalığı tedavi edebileceğini varsaydılar.
Gelişme geriliği getirilen 15 aylık çocuğun, üst solunum yolu enfeksiyonlarından sonra alt ekstremitelerde haraketsizlik, duyu kayıpları ve hassasiyet olduğu öğreniliyor. Fizik muayenede karaciğer büyüklüğü saptanıyor. Hipofosfatemi, glikozüri, metabolik asidoz, transaminaz yüksekliği ve PT uzaması olan hastada en olası aşağıdakilerden hangisidir?
A) Tirozinemi tip 1
B) Herediter fruktoz intoleransı
C) Galaktozemi
D) Hartnup hastalığı
E) Tirozinemi tip 2
Cevap A