L-asparaginaz (L-ASNaz), Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) hastalığının tedavisinde kullanılan birincil kemoterapötik ilaçtır. Hastalara immün yanıtın azaltılması için, L-ASNaz’ın polietilen glikol (PEG) ile modifiye edilmiş formu uygulanmaktadır.
L-asparajinaz, hücrenin yaşamı ve protein sentezi için gerekli olan L-asparajin amino asidinin hidrolizini katalizleyen bir enzimdir.
ALFA-2-ANTİPLAZMİN EKSİKLİĞİ
Tanım
Konjenital alfa-2-antiplazmin eksikliği (α2-AP), plazmin aktivitesinde artış ve fibrinoliz ile sonuçlanan, prevalansı belirsiz, çok nadir bir kanama bozukluğudur. Karaciğer tarafından sentezlenen 70 kDa’lık tek zincirli bir glikoprotein olan α2-plazmin inhibitörü, plazminin birincil fizyolojik inhibitörüdür. Konjenital α2-antiplazmin eksikliği, tipik olarak travma veya invaziv/cerrahi prosedürleri takiben yeniden kanama olarak ortaya çıkan, hemostatik tıkaçların erken çözünmesine bağlı klinik kanama ile karakterize, nadir görülen bir durumdur. α2-antiplazmin, plazminojenin lizin bağlama bölgesine bağlanarak plazminojenin fibrine bağlanmasını tamamen inhibe eder. Fibrinolizi önlemek için aktive faktör XIII (FXIIIa) aracılığıyla fibrine kovalan bağlanır. Plazmin ile stabil bir inaktif kompleks oluşturarak plazmin tarafından fibrinolizin inhibe edilmesini sağlar.
Genetik ve Sınıflandırma
α2-AP geni, 17. kromozomda bulunur. Kalıtım otozomal resesiftir.
α2-antiplazminin homozigot eksikliği, heterozigot eksikliğinden daha şiddetli bir kanama fenotipine neden olur. α2-antiplazmini kodlayan gende, plazma seviyelerinde hem antijen hem de aktivitede azalma ile karakterize edilen kantitatif eksiklik (tip I) ve normal antijen seviyelerine rağmen düşük fonksiyonel aktivite ile karakterize kalitatif eksiklik (tip II) olmak üzere iki farklı α2-antiplazmin eksikliğine neden olan mutasyonlar tanımlanmıştır.
Klinik
Alfa-2-antiplazmin eksikliği olan kişilerde pıhtılaşma sistemi ve trombositler normal şekilde çalıştığından, travma sonrası ilk kan pıhtılaşması genellikle normaldir ve etkilenen kişilerde tipik olarak gecikmiş kanama görülür. Hemofiliyi taklit eden uzun süreli kanama da oluşabilir.
Homozigot eksiklik diş çekimi ve cerrahi sonrası ağır kanamalarla ortaya çıkabilir. Epistaksis, gastrointestinal ve ağır menstrüel kanamaların yanı sıra nadiren de olsa intramedüller hematom gibi birçok kanama bölgesi bildirilmiştir.
Heterozigot α2-AP eksikliği olan bireylerde de en sık görülen kanama semptomları ameliyat sonrası ve travma sonrası görülen kanamalardır.
Ayrıca, heterozigot α2-AP’li bireylerde gastrointestinal sistem kanaması ve göbek kordonu kanaması gibi şiddetli kanama eğilimleri de tanımlanmıştır. Heterozigot bireylerin tümü, yaklaşık %50’lik α2-AP
seviyelerine sahiptir. Edinilmiş α2-AP eksikliği olan hastalarda yapılan bir çalışma, α2-AP plazma seviyesinin ancak %60’ın altında klinik hiperfibrinolizin meydana geldiğini göstermiştir. Bu durum heterozigot bireylerdeki kanama eğilimini açıklamaktadır.
Özetle, homozigot α2-AP eksikliği şiddetli kanama eğilimi ve özellikle kadınlarda yüksek oranda kanama sorunları ile ilişkilidir. Heterozigot α2-AP eksikliği olan bireylerde kanama belirtileri literatürde daha az tanımlanmıştır, ancak onlarda da ortaya çıkabilir.
Ayrıca, aşağıdaki bazı hastalıklarda da edinilmiş alfa-2-antiplazmin eksikliği bildirilmiştir:
• Amiloidoz
• Sentezin bozulmasına neden olan ciddi karaciğer hastalığı
• Böbrek atılımının artmasına neden olan nefrotik sendrom
• Tüketimin artmasına neden olan yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC)
• Akut promyelositik lösemi
• Malignite
• Abdominal aort anevrizması
• Kafa travması
• Trombolitik tedavi sonrası tüketime bağlı
Tanı
α2-AP eksikliğinin nadir görülmesi tanının atlanmasına neden olabilir. Bunun en önemli nedeni tarama amaçlı koagülasyon testlerinde bozukluk görülmemesidir. Euglobulin pıhtı erime süresi genellikle normalden kısadır, ancak hem taşıyıcılarda hem de homozigot hastalarda normal olabilir.
α2-AP eksikliği için bu düşük duyarlılığın bir nedeni, plazmanın asitleştirilmesinden sonra Euglobulin fraksiyonunda α2-AP’nin zenginleştirilmemesi olabilir. Kısalmış pıhtı erime süresine ve/veya şüpheli öyküye dayalı olarak bir eksiklik düşünüldüğünde, α2-AP’ye özgün doğrulama testleri yapılmalıdır.
α2-AP majör fizyolojik plazmin inhibitörüdür. Dolayısıyla bir hastanın plazma örneğinin bilinen miktarda plazmini inhibe etme yeteneği, α2- AP aktivitesinin bir ölçüsü olarak kullanılabilir. Test sırasında, bir plazma numunesi fazla miktarda plazmin içeren bir reaktifle karıştırılır ve inkübe edilir. Daha sonra kalan plazmin aktivitesi, plazmin aracılı sindirim üzerine paranitroanlin salgılayan sentetik bir kromojenik substrat kullanılarak ölçülür. Bölünmüş substratın miktarı numunedeki α2-AP konsantrasyonuyla ters orantılıdır. Test sonucu, minör plazmin inhibitörü olarak görev yapan alfa-2 makroglobulinden etkilenebilir.
Sağlıklı yenidoğanlar yetişkinlerin α2-AP düzeyinin yaklaşık yarısına sahiptir. Seviyeler yaşamın ilk yedi gününde yetişkin aralığına ulaşır.
α2-AP, plazminojen aktivasyonuyla ilişkili tüketim durumlarında azalır. Bunlar; yaygın damar içi pıhtılaşma, sepsis ve ameliyatları içerir. Ayrıca karaciğer yetmezliği ve L-asparaginaz tedavisi gibi durumlar protein sentezini azaltarak α2-AP’yi düşürebilir.
Tedavi
Kanama ataklarının tedavisi antifibrinolitik ajanları (traneksamik asit gibi) içerir. Antifibrinolitik ajanlar ayrıca invaziv prosedürlerden önce profilaktik olarak da kullanılabilir. Taze donmuş plazma (TDP) kullanımı ile ilgili yayınlar vardır, ancak α2-AP’nin TDP’deki değişken aktivitesi ve olası dilüsyonel koagülopatiyi indükleme riski ve volüm yüklenmesi gibi yan etkileri TDP kullanımını tartışmalı kılmaktadır. Günümüzde, birçok ülkede TDP yerini omniplasmaya bırakmaktadır, ancak omniplasma
TDP ile karşılaştırıldığında daha düşük α2-AP seviyelerine ve %50’den daha kısa ROTEM erime süresine sahiptir. Bu nedenle α2-AP eksikliğinin tedavisinde omniplasma kullanımı önerilmemektedir. Desmopressin asetat, plazminojen aktivatörünün salgılanmasını indükleyebilir ve bu nedenle kullanımından kaçınılmalıdır.