Antitrombinin normal kan pıhtılaşmasını düzenlemede oynadığı önemli rolün kanıtı, kalıtsal veya edinilmiş antitrombin eksiklikleri ile etkilenen herhangi bir bireyin trombotik hastalık geliştirme riskinin artması arasındaki korelasyonla gösterilmiştir . Antitrombin eksikliği genellikle hastada tekrarlayan venöz tromboz ve pulmoner emboli görüldüğünde ortaya çıkar .
Edinilmiş antitrombin eksikliği
Edinilmiş antitrombin eksikliği birbirinden tamamen farklı üç mekanizmanın sonucu olarak ortaya çıkar. Birinci mekanizma, proteinüri nefrotik sendromuna bağlı böbrek yetmezliğinde ortaya çıkabilen atılım artışıdır . İkinci mekanizma , karaciğer yetmezliği veya sirozda ya da erken doğuma bağlı olgunlaşmamış karaciğerde görüldüğü gibi üretimin azalmasından kaynaklanmaktadır . Üçüncü mekanizma, en çok şiddetli yaralanma travmasının bir sonucu olarak belirgin olan, ancak aynı zamanda büyük cerrahi veya kardiyopulmoner bypass gibi müdahalelerin bir sonucu olarak daha küçük ölçekte de görülebilen hızlandırılmış tüketimden kaynaklanmaktadır
Kalıtsal antitrombin eksikliği
Kalıtsal antitrombin eksikliği görülme sıklığının normal popülasyonda 1:2000 ila 1:5000 arasında olduğu tahmin edilmektedir; kalıtsal antitrombin eksikliğinden muzdarip ilk aile 1965’te tanımlanmıştır. Daha sonra, Kalıtsal antitrombin eksikliğinin sınıflandırılması, fonksiyonel ve immünokimyasal antitrombin analizlerine dayanarak tip I veya tip II olarak belirlenebilir . Normal fonksiyonel seviyenin en az %70’i olan yeterli antitrombin aktivite seviyesinin sürdürülmesi, kan pıhtılaşma proteazlarının etkili inhibisyonunu sağlamak için gereklidir. Tipik olarak tip I veya tip II antitrombin eksikliğinin bir sonucu olarak, fonksiyonel antitrombin seviyeleri normalin %50’sinin altına düşer.
Tip I antitrombin eksikliği
Tip I antitrombin eksikliği, etkilenen bireylerin kanındaki hem antitrombin aktivitesinde hem de antitrombin konsantrasyonunda azalma ile karakterize edilir. Tip I eksikliği başlangıçta heparin afinitesine bağlı olarak Ia ve Ib olmak üzere iki alt gruba ayrılmıştı. Alt grup Ia bireylerinin antitrombini, heparine karşı normal bir afinite gösterirken, alt grup Ib bireylerinin antitrombini, heparine karşı azalmış bir afinite gösterdi. Bir grup 1b vakanın daha sonraki fonksiyonel analizi, bunların yalnızca heparin afinitesini azalttığını değil aynı zamanda reaktif bölgeyi, heparin bağlanma bölgesini ve antitrombin kan konsantrasyonunu etkileyen çoklu veya ‘pleiotropik’ anormalliklere sahip olduğunu buldu. Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği Bilimsel ve Standardizasyon Komitesi tarafından benimsenen revize edilmiş sınıflandırma sisteminde, tip Ib vakaları artık tip II PE, Pleiotropik etki olarak adlandırılmaktadır.
Tip I eksikliği vakalarının çoğu , antitrombin genindeki nokta mutasyonları , silinmeleri veya küçük eklemelerden kaynaklanmaktadır . Bu genetik mutasyonlar çeşitli mekanizmalar yoluyla tip I eksikliğe neden olur:
Mutasyonlar, biyosentezin tamamlanmasının ardından kana doğru şekilde aktarılamayabilen veya kanda kısa bir süre boyunca var olabilen, örneğin kodon 106-108’deki 6 baz çiftinin silinmesi gibi kararsız antitrombinler üretebilir .
Mutasyonlar antitrombin geninin mRNA işlenmesini etkileyebilir .
Küçük eklemeler veya silmeler, çerçeve kayması mutasyonlarına ve antitrombin geninin erken sonlanmasına yol açabilir .
Nokta mutasyonları aynı zamanda bir sonlandırma veya durdurma kodonunun erken üretilmesiyle de sonuçlanabilir, örneğin kodon 129’un mutasyonu, CGA → TGA ( transkripsiyondan sonra UGA ), arginin için normal bir kodonun bir sonlandırma kodonu ile değiştirilmesi.
Tip II antitrombin eksikliği
Tip II antitrombin eksikliği, etkilenen bireylerin kanında normal antitrombin seviyeleri ancak azalmış antitrombin aktivitesi ile karakterize edilir. Başlangıçta tip II eksikliğinin, hangi antitrombin fonksiyonel aktivitesinin azaldığına veya korunduğuna bağlı olarak üç alt gruba (IIa, IIb ve IIc) bölünmesi önerildi.
Alt grup IIa – Trombin inaktivasyonunda azalma, faktör Xa inaktivasyonunda azalma ve heparin afinitesinde azalma.
Alt grup IIb – Azalan trombin inaktivasyonu ve normal heparin afinitesi.
Alt grup IIc – Normal trombin inaktivasyonu, normal faktör Xa inaktivasyonu ve azalmış heparin afinitesi.
Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği Bilimsel ve Standardizasyon Komitesi tarafından yeniden benimsenen revize edilmiş sınıflandırma sisteminde, tip II antitrombin eksikliği üç alt gruba bölünmüş olarak kalmaktadır: daha önce bahsedilen tip II PE ve mutasyonların bu durumu etkilediği tip II RS. reaktif bölge ve tip II HBS, burada mutasyonlar antitrombin heparin bağlanma bölgesini etkiler.
Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği Bilimsel ve Standardizasyon Komitesinin Plazma Pıhtılaşma İnhibitörleri Alt Komitesi üyeleri tarafından derlenen bir antitrombin mutasyon veri tabanının amaçları doğrultusunda, tip IIa vakaları artık tip II PE, tip IIb vakaları olarak sınıflandırılmaktadır: tip II RS ve tip IIc vakaları tip II HBS olarak kabul edilir.