FILA fatal infant lactic acidosis
LEIGH SENDROMU
LÖKOENSEFALOPATİ
LHON Leber hereditary optic neuropathy
MELAS Mitochondrial encephalomyopathy with lactate acidosis and stroke-like episodes
GRACİLE SENDROMU
BJORNSTAD SENDROMU
LÖKOENSEFALOPATİ
NARP Neuropathy, Ataxia, and Retinitis Pigmentosa (NARP)
MILS Maternal Inherited Leigh syndrome (MILS)
MLASA Myopathy, Lactic Acidosis, Sideroblastic Anemia
—————————-
Kompleks I’in alt birimlerindeki mutasyonlar
1-FILA “fatal infant lactic acidosis”
2-LEIGH SENDROMU
3-LÖKOENSEFALOPATİ
4-LHON “Leber hereditary optic neuropathy”
5-MELAS
Leigh sendromu da dahil olmak üzere mitokondriyal hastalıklara neden olabilir .
Mitokondriyal DNA’dan ( mtDNA ) türetilen çeşitli kompleks I alt birimlerindeki nokta mutasyonları da Leber Kalıtsal Optik Nöropatisi ile sonuçlanabilir . Kompleks I kusurlarının , belki de reaktif oksijen türleri (kompleks) nedeniyle Parkinson hastalığının etiyolojisinde rol oynayabileceğine dair bazı kanıtlar vardır. Kompleks III gibi ben de oksijene elektron sızdırarak oldukça toksik süperoksit oluşturabilir
Parkinson hastalığının kesin etiyolojisi belirsiz olmasına rağmen, proteazom inhibisyonu ve çevresel toksinlerin yanı sıra mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun da büyük bir rol oynaması muhtemeldir. Aslında kompleks I’in inhibisyonunun, peroksit üretimine ve proteazom aktivitesinde azalmaya neden olduğu ve bunun da Parkinson hastalığına yol açabileceği gösterilmiştir.
Ayrıca Esteves ve ark. (2010), Parkinson hastalığına sahip hücre dizilerinin kompleks I’de artan proton sızıntısı gösterdiğini ve bunun da maksimum solunum kapasitesinin azalmasına neden olduğunu bulmuşlardır.
Beyin iskemi/reperfüzyon hasarına kompleks I bozukluğu aracılık eder.
Son zamanlarda, oksijen yoksunluğunun, mitokondriyal kompleks I’in doğal kofaktörü olan flavin mononükleotidini (FMN) kaybedip inaktif hale geldiği koşullara yol açtığı bulunmuştur.
Oksijen mevcut olduğunda enzim, ubikinon tarafından NADH oksidasyonunun fizyolojik reaksiyonunu katalize ederek solunum zincirinin aşağı yönünde elektronlar sağlar (kompleks III ve IV). İskemi süksinat seviyesinde dramatik bir artışa yol açar . Süksinat mitokondri varlığında ters elektron transferini katalize eder , böylece süksinattan gelen elektron fraksiyonu yukarı yönde kompleks I’in FMN’sine yönlendirilir. Ters elektron transferi, kompleks I FMN’de bir azalmaya, ROS oluşumunun artmasına ve ardından bir kayıpla sonuçlanır. Azaltılmış kofaktör (FMNH2 ) ve mitokondri enerji üretiminde bozulma. Kompleks I ve I/R hasarından kaynaklanan FMN kaybı, FMN öncüsü olan riboflavin’in uygulanmasıyla hafifletilebilir.
Son çalışmalar beyindeki kompleks I aktivitesinin diğer rollerini inceledi. Andreazza ve ark. (2010), bipolar bozukluğu olan hastalarda kompleks I aktivitesinin düzeyinin önemli ölçüde azaldığını, ancak depresyon veya şizofreni hastalarında bu durumun söz konusu olmadığını bulmuşlardır. Bipolar bozukluğu olan hastaların prefrontal kortekslerinde artan protein oksidasyonu ve nitrasyon gösterdiğini buldular. Bu sonuçlar, gelecekteki çalışmaların bipolar bozukluğa yönelik potansiyel terapötik çalışmalar için kompleks I’i hedeflemesi gerektiğini göstermektedir.
Benzer şekilde Moran ve ark. (2010), şiddetli kompleks I eksikliği olan hastaların oksijen tüketim oranlarında azalma ve büyüme oranlarında yavaşlama gösterdiğini bulmuşlardır. Bununla birlikte, kompleks I’deki farklı genlerdeki mutasyonların farklı fenotiplere yol açtığını, dolayısıyla kompleks I eksikliğinin patofizyolojik belirtilerindeki çeşitliliği açıkladığını buldular.
Pestisitlere maruz kalmak ayrıca kompleks I’i engelleyebilir ve hastalık semptomlarına neden olabilir. Örneğin, pestisit olarak kullanılan bir organofosfat olan diklorvos’a düşük seviyelerde kronik maruz kalmanın karaciğer fonksiyon bozukluğuna neden olduğu gösterilmiştir. Bunun nedeni, diklorvosun kompleks I ve II aktivite seviyelerini değiştirmesi ve bunun da mitokondriyal elektron transfer aktivitelerinin azalmasına ve ATP sentezinin azalmasına yol açmasıdır.
——————-
Kompleks II’in alt birimlerindeki mutasyonlar
1-Herediter paraganglinoma
2-LÖKOENSEFALOPATİ
———————————
Kompleks III ile ilişkili genlerdeki mutasyonlar
Tipik olarak egzersiz intoleransı olarak ortaya çıkar. Diğer mutasyonların septo-optik displaziye [ ve çoklu sistem bozukluklarına neden olduğu rapor edilmiştir. Bununla birlikte , kompleks III’ün uygun şekilde olgunlaşmasından sorumlu bir gen olan BCS1L’deki mutasyonlar, yenidoğanlarda ciddi mitokondriyal bozuklukları simgeleyen çoklu sistem ve nörolojik bulgulara sahip ölümcül durumlar olan Björnstad sendromu ve GRACILE sendromuyla sonuçlanabilir . Çeşitli mutasyonların patojenitesi maya gibi model sistemlerde doğrulanmıştır.
Lökoensefalopati
Bu çeşitli patolojilerin biyoenerjetik eksikliklerden veya aşırı süperoksit üretiminden ne ölçüde kaynaklandığı şu anda bilinmemektedir.
————————————
Kompleks IV’ ün alt birimlerindeki mutasyonlar
Sitokrom c oksidazın (COX) işlevselliğini veya yapısını değiştiren genetik mutasyonları içeren kusurlar, ciddi, sıklıkla ölümcül metabolik bozukluklarla sonuçlanabilir . Bu tür bozukluklar genellikle erken çocukluk döneminde ortaya çıkar ve ağırlıklı olarak yüksek enerji ihtiyacı olan dokuları (beyin, kalp, kas) etkiler. Pek çok sınıflandırılmış mitokondriyal hastalık arasında , işlevsiz COX düzeneğini içerenlerin en şiddetli olduğu düşünülmektedir.
COX bozukluklarının büyük çoğunluğu, montaj faktörleri veya montaj proteinleri olarak adlandırılan nükleer kodlu proteinlerdeki mutasyonlarla bağlantılıdır. Bu montaj faktörleri COX yapısına ve işlevselliğine katkıda bulunur ve mitokondri tarafından kodlanan alt birimlerin transkripsiyonu ve translasyonu, preproteinlerin işlenmesi ve membran yerleştirilmesi ve kofaktör biyosentezi ve dahil edilmesi dahil olmak üzere çeşitli temel işlemlerde yer alır.
Şu anda yedi COX montaj faktöründe mutasyonlar tanımlanmıştır: SURF1 , SCO1 , SCO2 , COX10 , COX15 , COX20 , COA5 ve LRPPRC . Bu proteinlerdeki mutasyonlar, alt kompleks düzeneğin, bakır taşınmasının veya translasyon düzenlemesinin değiştirilmiş işlevselliğine neden olabilir. Her gen mutasyonu spesifik bir hastalığın etiyolojisi ile ilişkilidir ve bazılarının birden fazla bozuklukla ilişkisi vardır. Gen mutasyonları yoluyla işlevsiz COX birleşimini içeren bozukluklar arasında Leigh sendromu ,FILA “fatal infant lactic acidosis“, kardiyomiyopati , lökodistrofi , anemi ve sensörinöral sağırlık yer alır .
Leigh sendromu
Neonatal hepatopati
Fatal neonatal kardiyomiyopati
—————————-
Kompleks V’ ün alt birimlerindeki mutasyonlar
Adult onset NARP Neuropathy, Ataxia, and Retinitis Pigmentosa
MILS “Maternal Inherited Leigh syndrome (MILS)”
MLASA “Myopathy, Lactic Acidosis, Sideroblastic Anemia”
Adult onset serebeller Ataksi
Motor Nöron Sendromu