22 yaşında kadın hasta hipokalsemi ve hiperfosfatemi nedeni ile takip ediliyor. Fizik muayene metakarpal eklemlerde kısalık izleniyor. Laboratuvarda PTH ve TSH düzeyleri artmış bulunuyor. PTH infüzyonu sonrası idrarda cAMP artışı görülen hastada en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?
A) Primer hiperparatiroidi
B) Vitamin D eksikliği
C) Psödohipoparatiroidi
D) Sekonder hipoparatirodi
E) Kemik metastazı
Cevap C
PsödohipoPTH 1A (Albright herediter osteodistrofisi) kısa boy kısa boyun, coksa vara/valga, metakarp, metatars kısalığı, zeka geriliği, alopesi gibi bulgular olabilir.
PTH yüksek ama reseptörde direnç vardır. PTH yüksek ama hipoPTH laboratuvarı olur.
Psödo PTH 1B, izole PTH direnci vardır, sekonder hiperPTH bulguları olur
———————————
Psödohipoparatiroidi (PHP); parathormona (PTH) hedef organ yanıtsızlığı olan otozomal dominant geçişli bir genetik bozukluktur. Prevalansı tam bilinmemekle birlikte Japonya’da yapılan bir çalışmada milyonda 3.4 olarak bildirilmiştir.
Psödohipoparatiroidide biyokimyasal olarak parathormon eksikliği durumuna benzer şekilde hipokalsemi, hiperfosfatemi olur, ancak doku düzeyinde yanıtsızlığa sekonder PTH düzeyi yüksektir ve dışarıdan verilen PTH’ye de yanıt alınamaz.
Tip-1 (A, B) ve Tip-2 olmak üzere başlıca 3 formu bulunmaktadır.
Tip 1A Albright’ın herediter osteodistrofisi (AHO) olarak bilinmekte olup, klinikte karakteristik yuvarlak yüz, frontal bombelik, kısa boy, obezite, brakidaktili, mental retardasyon, hipokalsemi ve hiperparatiroidi görülebilir. Hastalarda hipokalsemi ile ilişkili olarak nöbetler, karpopedal spazm, kramplar, parestezi, bazal ganglionlarda kalsifikasyonlar ve katarakt görülebilir1. Bu grup hastalarda ortak patogenez sebebi ile tirotropin ve gonadotropin dirençleri de olabilmekte ve hastalarda hipoparatiroidi bulgularının yanında hipotiroidi ve hipogonadizm (kadınlarda oligomenore ve infertilite, erkeklerde infertilite) bulguları görülebilmektedir. Olguların yaklaşık yarısı mental retardedir. Kısa ulna, genu varum/valgum, kubitis valgus gibi iskelet deformiteleri görülebilmektedir
PHP Tip1A’da doku direnci sebebiyle PTH uygulamasına idrar cAMP yanıtı alınamaz. Tip-1B’de Tip-1A ile benzer biyokimyasal bulgular olmakta ancak, fenotipik değişiklik görülmemekte ve sadece PTH direnci olup, diğer hormonlara direnç görülmemektedir. Tip-2 ise daha nadir görülür, kalıtsal veya sporadik olabilir, dışarıdan verilen PTH’ye idrar cAMP cevabı normaldir ancak, fosfat cevabı görülmez.
Parathormona duyarlı ileti sistemi; reseptör, adenil siklaz ve G-proteini olmak üzere üç kısımdan oluşur. G-proteinin görevi; PTH’yi hücre duvarındaki reseptörlere bağlayarak cAMP’yi aktive etmektir. Hastalığın tüm formlarında G-protein geninin (GNAS1 gen) mutasyonları saptanmıştır. Tip-1A’da G-protein aktivitesi düşüktür. G-protein aktivitesinin eksikliği generalize hücresel bir bozukluk oluşturmaktadır ki, bu eksiklik adenil siklaz sistemi ile çalışan TSH, LH, FSH ve glukagon gibi hormonlara da direnç gelişimine yol açar. Bu durum Tip-1A PHP ile birlikte görülen diğer endokrin patolojilerden de sorumludur. Tip-1A, PHP’li hastaların yaklaşık %50’sini oluşturmaktadır. Tip-1B PHP’de G- protein aktivitesi ve fenotipi normal olup hedef dokularda PTH’ye direnç varken diğer hormonlara direnç yoktur.
Hipokalsemili bir hastada serum kreatinin, albümin, magnezyum ve D vitamini düzeyleri normal iken PTH düzeyi normal veya düşük ise hipoparatiroidizm tanısı konulur. Böyle bir olguda fosfor düzeyi yüksek veya normalin üst sınırında olur. Psödohipoparatiroidide ise doku düzeyinde yanıtsızlık sebebi ile PTH düzeyi yüksektir. D vitamini eksikliğinde hipokalseminin yanında fosfor düzeyi de düşük veya normalin alt sınırındadır
PHP’de dokularda kalsifikasyonlar gözlenebilmektedir. Erişkin hastaların hemen tamamında beyinde bazal ganglionlarda kalsifikasyonlar görülmektedir; ayrıca subkutan doku, kalpte vs. kalsifikasyonlar görülebilmektedir
Parathormon direncini göstermek amacı ile tanı testi olarak Ellsworth-Howard testi sentetik human PTH kullanılarak yapılır. Bu amaçla teriparatide acetate 3 IU/kg 10 dakika üzerinde infuze edilir ve sonrasındaki idrar toplanılır, infuzyondan sonraki ilk 30 dakika, 30-60 dakika ve bazen 1-2 saatler arası idrar toplanarak cAMP, fosfat ve kreatinin çalışılır. Normalde 300 nmol/lt üzerinde idrar cAMP artışı olması gerekli iken, PHP’de sentetik PTH uygulaması sonrası idrarda beklenen cAMP artışı olmaz. PTH’ye yanıtı değerlendirmede idrar fosfor cevabı daha az güvenilirdir
PHP ayırıcı tanısında hipokalsemi ve sekonder hiperparatiroidizm yapan sebeplerden özellikle D vitamini eksikliği düşünülmelidir. Ancak hiperfosfatemi veya Albright’ın osteodistrofi bulguları görüldüğünde PHP tanısına kolaylıkla ulaşılabilir. Alkoliklerde veya gastrointestinal/renal magnezyum kaybı durumlarında görülen ciddi magnezyum eksikliği paratiroid bezde geçici paralizi yaparak, hormon salınımını durdurabilir. Magnezyum eksikliği ayrıca PTH’nin böbrek ve kemik dokular gibi hedef dokularında etkisini azaltmaktadır. Bu durum magnezyum infüzyonu ile kısa sürede geri dönebilmektedir
Olgumuzda PHP ve D vitamini eksikliğine ilave olarak subklinik hipotiroidi de saptandı. PHP’de hipotiroidi daha çok Tip-1A’da TSH’ye yanıtsızlık nedeniyle oluşmaktadır. Tip-1B ve Tip-2’de beklenen bir bulgu değildir
Sonuç olarak, Hipokalsemi ve hiperfosfatemi ile gelen hastalarda D vitamini ve magnezyum normalken PTH düşük ise hipoparatiroidi, yüksek ise PHP tanıları düşünülmeli, karakteristik fenotipik görünümü olan hastalarda Albright’ın osteodistrofisinin yanında tiroid ve gonadotropin hormon yetersizlikleri yönünden değerlendirme yapılmalıdır. Gereğinde önce parenteral sonrasında oral yoldan Ca ve D vitamini ile uygun replasman tedavisi ömür boyu verilmelidir. Ca değerleri, replasmanda hiçbir zaman normale çıkarılmaya çalışılmamalı, metastatik kalsifikasyonlardan hasta korunmaya çalışılmalıdır.