Biyotin-tiamin duyarlı bazal ganglion hastalığı ( BTBGD ), çözünen taşıyıcı aile 19 üye 3 genindeki ( SLC19A3 ) mutasyonlara bağlı olarak kusurlu tiamin taşıyıcı 2 (THTR2) aktivitesinin neden olduğu nadir bir nörometabolik sendromdur.
Epidemiyoloji
Biyotin-tiamin duyarlı bazal ganglion hastalığının ortaya çıkışı değişkendir ve doğumdan erken yetişkinliğe kadar herhangi bir noktada ortaya çıktığı belgelenmiştir. Semptomların başlangıcı çoğunlukla 3 ila 10 yaş arasındadır. Hastalık tüm etnik kökene sahiptir; ancak literatürde rapor edilen vakaların çoğu Arap nüfusundan, özellikle de Suudi Arabistan’dan olup tahmini yaygınlığı 1.000.000’de 1’dir .
Klinik sunum
Biyotin-tiamine duyarlı bazal gangliyon hastalığından etkilenen çocuklar tipik olarak aralıklı subakut ensefalopati ile başvurur. Hareket bozukluğu, bilişsel bozukluklar ve nöbetler klasiktir. Ayrıca baş ve boyundaki sinirleri etkileyen felçler yüz ifadesi, göz hareketi, çiğneme ve yutkunmada bozukluklara neden olur. İlginç bir şekilde, akut ensefalopati atakları sıklıkla ateşli bir hastalığı veya ciddi bir stresi takip eder.
Tedavi edilmediği takdirde, biyotin-tiamine duyarlı bazal gangliyon hastalığı ciddi iş göremezlik, koma ve ölüme kadar ilerleyebilir.
Bazı durumlarda, biyotin-tiamin duyarlı bazal ganglion hastalığı, yavaş ilerleyen, kronik distoni, nöbetler ve gelişimsel gecikme ile sinsice ortaya çıkar 2 .
Patoloji
Tiamin beyindeki enerji metabolizması için hayati öneme sahiptir ve tiamin eksikliği çok sayıda nörolojik bozukluğa neden olur. Spesifik olarak, biyotin-tiamine duyarlı bazal ganglion hastalığına ek olarak SLC19A3’teki varyantlarla ilişkili beş hastalık fenotipi vardır :
Wernicke benzeri ensefalopati
İnfantil spazmlar-psikomotor gerilik-ilerleyici beyin atrofisi-bazal gangliyon hastalığı sendromu
Lökodistrofi ile birlikte Leigh sendromu
Tiamin metabolizması disfonksiyon sendromu 3
Tiamine duyarlı ensefalopati
İnsanlarda tiamin sentezi için biyolojik bir yol yoktur ve bu nedenle normal hücresel fonksiyon neredeyse tamamen tiamin taşıyıcı 1 (THTR1) ve THTR2’nin alımına bağlıdır.
Radyografik özellikler
Akut bir atağın MRG’si ciddi vazojenik ödemi gösterir. Takipte atrofi, nekroz ve gliozis gözleniyor. Bu bulgular, biyotin-tiamin duyarlı bazal ganglion hastalığının 3 rapor edilen tüm vakalarında açıklanmıştır . Sinir dokusunun kaybına veya bozulmasına işaret eden anormal sinyal yoğunluğu, klasik olarak kaudatın başında, putamenin tam veya kısmi tutulumuyla gözlenir . Lezyonlar korteks boyunca yaygın olarak da gözlenebilir. Talamus , beyin sapı , beyincik ve omurilik daha az etkilenir .
Tedavi ve prognoz
Hastalığın ilerlemesinin erken döneminde yüksek dozda biyotin ve tiamin takviyesi ile tedavi, birçok hastada hızla tam veya en azından kısmi bir yanıta neden olur.
—————————————–
Biyotin-tiamin duyarlı bazal gangliyon hastalığı ( BTBGD ), sinir sistemini, özellikle de beyindeki bazal ganglionları etkileyen nadir bir hastalıktır .
Otozomal resesif geçişli , tedavi edilebilir nörometabolik bir hastalıktır .
İlk olarak 1998’de tanımlanan ve daha sonra 2005’te genetik olarak ayırt edilen hastalık, tedavi edilmediği takdirde komaya ve/veya ölüme yol açabilen ilerleyici beyin hasarı ile karakterizedir. BTBGD’li bireylerde yaygın olarak görülen, konfüzyon, nöbetler ve hareket bozukluklarının ( hipokinezi ) yanı sıra tekrarlayan subakut ensefalopatidir .
BTBGD’nin aşağıdakiler de dahil olmak üzere birçok alternatif adı vardır:
Biyotin duyarlı bazal ganglion hastalığı (BBGD), Tiamin metabolizması fonksiyon bozukluğu sendromu 2 (biyotin veya tiamine duyarlı tip) (THMD2), Tiamine duyarlı ensefalopati, Tiamin taşıyıcı-2 eksikliği
Belirti ve semptomların başlangıcı herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir ancak en sık 3 ila 10 yaş arasındaki çocukluk döneminde görülür. Daha az yaygın olarak erken bebeklik veya yetişkinlik döneminde de ortaya çıkabilir. Nörolojik semptomlar genellikle artan şiddette ataklar halinde ortaya çıkar. BTBGD’nin daha az görülen bir sergisi, tekrarlayan bölümlerden ziyade kalıcı semptomları içerir. Bu vakalarda genellikle daha az semptom mevcuttur ve bunların şiddeti zamanla yavaş yavaş artar.
Klasik Sunum (Çocukluk)
Tekrarlayan subakut ensefalopati en sık gözlenen semptomdur ve bunu distoni takip eder ve her ikisi de neredeyse her zaman mevcuttur. Gözlenen ek semptomlar arasında spastisite veya dişli çark sertliği, nöbetler , yutma güçlüğü ( disfaji ), ataksi , geveleyerek konuşma ( dizartri ), oftalmopleji , opistotonus , yüz felci , konfüzyon , hiperrefleksi , Babinski tepkileri ve ayak bileği klonusu yer alır .
Erken Bebeklik Sunumu
Erken bebeklik döneminde BTBGD’nin sunumu Leigh benzeri sendrom veya atipik infantil spazmlar olarak kabul edilir. Yaşamın ilk 3 ayında akut ensefalopati, kusma, metabolik asidoz (özellikle laktik asidoz) ve yetersiz beslenme ile karakterizedir.
Geç Başlangıçlı Sunum ( Yetişkinlik)
Geç başlangıçlı BTBGD’nin ortaya çıkışı Wernicke benzeri ensefalopati olarak kabul edilir . Ataksi, oftalmopleji, çift görme ( diplopi ), hızlı ve kontrol edilemeyen göz hareketi ( nistagmus ), durum nöbetleri ve göz kapağı düşüklüğü (ptosis) ile karakterizedir . Yetişkinlik döneminde ortaya çıkan belirti ve semptomların başlangıcı, yaşamın ikinci on yılı sırasında veya sonrasında ortaya çıkar.
Nedenler
Genetik
SLC19A3 gen mutasyonları BTBGD’ye neden olur. SLC19A3, tiamin taşıyıcı 2 proteinini kodlayan, 2q36.3 kromozomu üzerinde bulunan bir gendir . Tiamin taşıyıcı 2, sinir sisteminin işleyişi için gerekli olan tiyamini ( B1 vitamini ) hücrelere taşır. Bu proteini ( SLC19A3 ) kodlayan gendeki mutasyonların bu proteinin işleyişini bozması ve tiaminin taşınmasını ve emilimini engellemesi muhtemeldir.
Biyotinin BTBGD’deki rolü belirsizdir.
Tetikleyiciler
Semptomların bölümleri birkaç şey tarafından tetiklenebilir:
Ateşli hastalık
Stres
Travma
Teşhis
BTBGD, beyin görüntülemeye dayalı olarak teşhis edilebilir ve genetik testlerle doğrulanabilir . Ek teşhis araçları arasında biyolojik sıvıların laboratuvar testleri ve aile geçmişindeki otozomal resesif kalıtımın incelenmesi yer alır.
Klinik
Beyin Manyetik Rezonans Görüntüleme
BTBGD’li bireylerin MRG’si bazal ganglionlardaki lezyonları ve kaudat çekirdek ve putamenlerdeki merkezi iki taraflı nekrozu ortaya çıkarabilir. Vazojenik ödem de BTBGD’nin karakteristiğidir. Ek MRG bulguları arasında bazal ganglionlarda olası şişme ile birlikte yüksek T 2 sinyal yoğunluğu ve subkortikal beyaz cevher, kortikal ve infratentoryal beyinde anormal yaygın tutulum yer alır. Talamus, beyin sapı ve beyincikte de tutulum görülebilir.
Moleküler Genetik
BTBGD için yapılabilecek moleküler genetik testler şunları içerir:
Tüm kodlama bölgesinin veya seçilmiş eksonların dizi analizi
Çoğaltma/silme analizi
Hedeflenen varyant analizi
Ayırıcı Tanı
Benzer klinik bulgular sunan diğer bozukluklar şunlardır:
Juvenil Huntington hastalığı
Leigh sendromu
Organik asitemi
Sepiapterin redüktaz eksikliği
Sydenham koresi
Tirozin hidroksilaz eksikliği
Wernicke ensefalopatisi
Wilson hastalığı
Tedavi
BTBGD tedavisi spesifik semptomları ve endişeleri yönetmek için yapılır. Tedavi edilmezse hastalık ölümcül olabilir. Tedavi semptoma göre değişebilir, ancak tiamin (40 mg/kg/güne kadar) ve bazen biyotinin (5-10 mg/kg/gün) ağızdan uygulanması yaygındır. Bu tedavi özellikle nörolojik semptomları gidermek için kullanılır ve yeterince erken uygulandığında bu semptomları tersine çevirebilir. Biotin ve tiamin oral tedavisi bireyin yaşamı boyunca devam etmelidir. Diğer semptomatik tedaviler arasında nöbetleri tedavi etmek için nöbet önleyici ilaçlar ve distoniyi tedavi etmek için triheksifenidil veya L-dopa yer alır . Rehabilitasyon ve terapi gelişimsel ve sosyal kaygılar için kullanılır.
BTBGD’nin yönetimi semptomların önlenmesini ve rutin gözetimi içerir. Stres ve travma atakları tetikleyebileceğinden, BTBGD’yi yönetmede stres faktörlerinden kaçınmak önemlidir. Ateş de tetikleyici olduğundan ateş kontrolü önemlidir. Kaçınılması gereken diğer tetikleyiciler arasında enfeksiyonlar ve aşırı egzersiz yer alır. Rutin gözetim, bireyin sinir sisteminin, eğitiminin ve gelişiminin ve diğer ilgili alanların değerlendirilmesini içermelidir.