Klatskin tümörü (hiler kolanjiyokarsinom); Kolanjiyokarsinomun nedeni tanımlanmamıştır. Bununla birlikte, akut veya kronik safra yolu epitel hasarıyla sonuçlanan bir dizi patolojik durum, malign değişime zemin hazırlayabilir.
1-Safra ağacının idiyopatik inflamatuar bir durumu olan primer sklerozan kolanjit, hastaların %40’a varan oranda kolanjiyokarsinom gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.
2- Koledok kistleri veya Caroli hastalığı gibi konjenital biliyer kistik hastalıklar da vakaların %25’ine varan oranda malign transformasyonla ilişkilendirilmiştir. Bu durumların anormal pankreatiko-biliyer kanal bileşkesi ile ilişkili olduğu ve belki de pankreas sekresyonlarının safra kanalına geri akışıyla ilişkili olduğu görülmektedir.
3-Güneydoğu Asya’da yaygın olarak Clonorchis sinensis ve Opisthorchis viverrini’ye bağlı olarak görülen kronik safra yolu parazit enfeksiyonunun da risk faktörü olduğu tespit edilmiştir.
4-Safra taşları ve kolesistektominin kolanjiokarsinom insidansında artışla ilişkili olduğu düşünülmese de hepatolitiazis ve koledokolitiazis malign değişime zemin hazırlayabilir.
5-Ayrıca endüstriyel olarak asbest ve nitrozaminlere maruz kalma ve radyolojik kontrast madde Thorotrast’ın (toryum dioksit) kullanımı kolanjiyokarsinom gelişimi için risk faktörleri olarak kabul edilmektedir.