Wolman hastalığı, lizozomal asit lipaz (LAL) enzim aktivitesinin yüzde birden az olduğu durumlarda ortaya çıkıp, kusma, ishal, tartı alımın- da azalma, hepatosplenomegali ve yaşamın ilk aylarında başlayan karaciğer yetersizliği ile karakterizedir
Wolman sendromu veya Wolman hastalığı, oldukça nadir görülen otozomal resesif lizozomal depo hastalığıdır.
LAL-D, tarihsel olarak iki ayrı bozukluk olarak anılmıştır:
1-Bebek hastalarda ortaya çıkan Wolman hastalığı
2-Pediyatrik ve erişkin hastalarda ortaya çıkan Kolesteril Ester Depo Hastalığı
Lysosomal acid lipase deficiency(LAL deficiency or LAL-D) Olarak da bilinir
LAL enzimi, kolesterol es- terlerinin ve trigliseridlerin, düşük dansiteli liporoteinin (LDL) resep- tör aracılı endositozunun ardından başlayan hidrolizinden sorumlu temel enzimdir. 10q23.2-q23.3 kromozomunda yer alan LIPA genine ait mutasyonlar LAL enzim aktivitesinde kayıpla sonuçlanır. Azalmış enzim aktivitesi Wolman hastalığı ve kolesterol ester depo hastalığı olmak üzere otozomal resesif kalıtılan iki ayrı klinik tabloya yol açar
Kan testleri anemi gösterebilir ve lipit profilleri genel olarak daha yaygın ailesel hiperkolesterolemi hastalarına benzer, buna yüksek toplam kolesterol, yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve yüksek serum transaminazları dahildir.
Karaciğer biyopsi bulguları genellikle parlak sarı-turuncu bir renk, genişlemiş, lipid yüklü hepatositler ve Kupffer hücreleri, mikroveziküler ve makroveziküler steatoz, fibroz ve siroz gösterecektir. Tek kesin testler, herhangi bir şekilde gerçekleştirilebilen genetik testler.
Bebekler, sık kusma, ishal, karın şişmesi ve kilo alamama veya bazen kilo kaybı ile beslenme güçlüğü yaşayabilir.
Bebeklerde hastalık ilerledikçe, karaciğerde artan yağ birikimi, cildin ve gözlerin beyazının sararması (sarılık) ve sürekli düşük dereceli ateş gibi başka komplikasyonlara yol açar. Bir ultrason muayenesi, LAL-D’li bebeklerin yaklaşık yarısında adrenal bezde tebeşirli materyal birikimini (kireçlenme) gösterir. LAL-D’nin komplikasyonları zamanla ilerler ve sonunda dolaşımdaki aşırı düşük kırmızı kan hücresi seviyeleri (şiddetli anemi), karaciğer fonksiyon bozukluğu veya yetmezliği ve fiziksel tükenme (kaşeksi) gibi hayatı tehdit eden sorunlara yol açar.
Daha büyük çocuklar veya yetişkinler genellikle diğer bozukluklarla örtüşen çok çeşitli belirti ve semptomlar gösterirler. İshal, mide ağrısı, kusma veya malabsorpsiyon belirtisi olan büyüme geriliği olabilir. Kaşıntı, sarılık, soluk dışkı veya koyu renkli idrar gibi safra kanalı sorunlarının belirtileri olabilir. Dışkıları aşırı yağlı olabilir. Genellikle genişlemiş bir karaciğerleri, karaciğer hastalıkları vardır ve cilt altında, genellikle göz kapaklarının çevresinde sarımsı yağ birikintileri olabilir. Hastalık genellikle yetişkinlerde teşhis edilmez. Kişinin erken kalp hastalığı veya erken inme öyküsü olabilir.
Lizozomal asit lipaz (LAL = lizozomal asit lipaz) enzimindeki bir kusur, etkilenen hastalarda kolesterol esterlerinin ve trigliseritlerin birikmesine (depolanmasına) yol açar. Asit lipazı kodlayan gen, kromozom 10 gen lokusu q23.2-23.3 üzerinde bulunur. On ekzondan oluşur. Saçma ve yanlış anlamlı mutasyonların yanı sıra çerçeve kaymaları ve eksonların ihmal edilmesi, LAL gen ürününün işlevinin kaybolmasına neden olabilir.
Lizozomal asit lipazın işlevinin kaybı, lizozomdan sitoplazmaya hiçbir lipidin geçemeyeceği anlamına geldiğinden, hücre içi kolesterol konsantrasyonunun düzenlenmesi için kontrol devresi kesintiye uğrar. Hücre içi kolesterolün düşük konsantrasyonu, kolesterolün endojen sentezinde ve LDL reseptör aktivitesinde bir yukarı regülasyona yol açar. Lizozom, endositozlanmış kolesterolü alır. Endojen kolesterol sentezi nedeniyle, hücreler lipid vakuollerinin oluşumuna yol açan kolesterol ile aşırı yüklenir. Bunlar hücre fonksiyonunun kaybına, fibrozise ve nihayetinde hücre ölümüne neden olur.
Öte yandan, daha hafif ve aynı zamanda çok nadir görülen kolesterol ester depo hastalığı (CESD) durumunda, lizozomal asit lipazın rezidüel aktivitesi hala mevcuttur. Bu artık aktivite, CESD’de kolesterol esterlerinin parçalanmasını büyük ölçüde gerçekleştirmek için yeterlidir – istisna: karaciğerde. CESD ilk olarak 1963 yılında Amerikalı fizyolog Fredrickson tarafından tanımlanmıştır.
Genetik kusur, otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Genotip ve fenotip arasında bağlantılar vardır.
Günümüzde LIPA genine ait kırktan fazla mutasyon tanımlanmış- tır
Wolman hastalığı veya lizozomal asit lipaz eksikliği (LDAL), küçük çocuklarda asit lipaz eksikliğinden kaynaklanan ciddi bir lizozomal hastalıktır. Bu enzim eksikliği, hücrelerde (özellikle lökositler, fibroblastlar ve karaciğer hücreleri) nötr lipitlerin, özellikle kolesterol esterlerinin birikmesine ve endojen kolesterol sentezinin hızlanmasına neden olur. Lizozomal asit lipazı sentezleyen LIPA geninin bir mutasyonuna karşılık gelir.
Bu hastalığın bir varyantı olan kolesterol ester depo hastalığı, birincil ailesel ksantomatozis olarak da bilinir. Erişkinlerde nadir görülen iyi huylu bir formdur, Wolman hastalığından çok daha az şiddetlidir ve diğer LIPA mutasyonlarına karşılık gelir.
Lizozomal asit lipaz eksikliği, otozomal resesif olan genetik bir hastalıktır. Lizozomal depo hastalığına neden olan doğuştan gelen bir metabolizma hatasıdır. Bu duruma, lizozomal lipaz proteininin (lizozomal asit lipaz veya LAL olarak da adlandırılır) gen kodlamasından sorumlu olan ve proteinin normal işlevinin kaybına neden olan LIPA geninin mutasyonu neden olur. LAL normal çalıştığında, düşük yoğunluklu lipoprotein partiküllerindeki kolesteril esterleri ve trigliseritleri vücudun yeniden kullanabileceği serbest kolesterol ve serbest yağ asitlerine ayırır; LAL çalışmadığında karaciğer, dalak ve diğer organlarda kolesteril esterler ve trigliseritler birikir. Bağırsak duvarlarında ve diğer organlarda yağ birikmesi, bağırsakların gıdalardan besinleri ve kalorileri ememediği bir durum olan malabsorpsiyon, ısrarcı ve sıklıkla şiddetli kusma, sık ishal, kötü koku ve benzeri ciddi sindirim sorunlarına yol açar. yağlı dışkı (steatore) ve büyüme geriliği.
Lizozomal asit lipaz eksiklikleri, bir kişide LIPA geninin her iki kopyasında da kusurlar (mutasyonlar) olduğunda ortaya çıkar. LAL eksikliği olan bir kişinin her ebeveyni, kusurlu LIPA geninin bir kopyasını taşır. Her hamilelikte, LAL eksikliğinden etkilenen bir oğlu veya kızı olan ebeveynlerin başka bir LAL eksikliğinden etkilenen çocuğa sahip olma şansı 4’te 1’dir (%25). Her iki LIPA geninde kusurlarla doğan bir kişi, yeterli miktarda LAL enzimi üretemez.
Hastalıkta, kolesterol esterlerinin ve trigliseridlerin depo- lanması ilerleyici karaciğer fibrozuna yol açarak erken süt çocukluğu döneminde ölümle sonuçlanır
Wolman hastalığının kesin tanısı lökositlerde ya da fibroblastlarda LAL enzim aktivitesinin ölçülmesi ve LIPA gen analizi ile konulur
Wolman Hastalığı Enzimi asit kolesteril hidrolaz (asit lipaz)
Kronik ishal progresif HSM
Sürrenal bezde kalsifikasyon
Kemik iliğinde köpük hücreleri
Kesin tanı: enzim eksikliğinin gösterilmesi
Kanuma markası altında satılan sebelipase alfa, lizozomal asit lipaz eksikliğinin (LAL-D) tedavisinde ilaç olarak kullanılan lizozomal asit lipaz (LAL) enziminin rekombinant bir şeklidir.
LAL-D’li kişilerde sebelipaz alfa onayından önce statinler kullanılmıştı; kolesterolü kontrol etmeye yardımcı oldular, ancak karaciğer hasarını yavaşlatmadılar; Çoğu hastada karaciğer nakli gerektiydi