Nexletol’ün aktif farmasötik bileşeni, kolesterol biyosentezini düşürerek ve LDL reseptörlerini yükselterek LDL-C’yi azaltan birinci sınıf BIR ATP sitrat lyase (ACL) inhibitörü olan bempedoik asittir.

Bempedoik asit, adenosin 5′-trifosfat (ATP) sitrat liyaz inhibitörü olarak kolesterol sentezini inhibe eder. LDL reseptörlerinin ekspresyonunun artmasına ve LDL-kolesterol plazma klirensinin artmasına yol açar.

Bempedoik asit, karaciğere ulaşana kadar aktive olmadığı için kas, beyin ve diğer dokular veya organlar üzerindeki etkileri sınırlanır.

Nexlizet aktif farmasötik maddeler bempedoik asit ve ezetimibe vardır (Etimibe), hangi ldl-C karaciğer kolesterol sentezi ve bağırsak emilimi tamamlayıcı mekanizması inhibe ederek azaltır.

Bempedoik asit , diğerlerinin yanı sıra Nexletol marka adı altında satılan , hiperkolesteroleminin (yüksek kan kolesterol düzeyleri) tedavisi için kullanılan bir ilaçtır .

En sık görülen yan etkiler arasında hiperürisemi (yüksek kan ürik asit seviyeleri), kollarda veya bacaklarda ağrı ve anemi (düşük kırmızı kan hücresi sayısı) yer alır.

Bempedoik asit , kolesterol yapımında rol oynayan adenozin trifosfat-sitrat liyaz adı verilen karaciğerdeki bir enzimi bloke eder .

Bempedoik asit, Şubat 2020’de Amerika Birleşik Devletleri’nde ve Nisan 2020’de Avrupa Birliği’nde kullanım için onaylandı. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), bunu sınıfının en iyisi bir ilaç olarak görüyor .

Tıbbi kullanımlar

ABD’de, bempedoik asit, heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan veya LDL kolesterolünün daha fazla düşürülmesine ihtiyaç duyan yerleşik aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan yetişkinlerde diyet ve en yüksek tolere edilen statin tedavisiyle birlikte hiperkolesteroleminin tedavisinde endikedir .

AB’de, bempedoik asit, primer hiperkolesterolemisi (heterozigot ailevi ve ailevi olmayan) veya karma dislipidemisi olan yetişkinlerde, statinle birlikte veya statinin diğer lipid düşürücü tedavilerle birlikte kullanımında, statinin maksimum tolere edilebilir dozuyla LDL-C hedeflerine ulaşamayan hastalarda diyetin tamamlayıcısı olarak; veya statin intoleransı olan veya statinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına veya diğer lipid düşürücü tedavilerle birlikte kullanımda endikedir. [

Birincil önlemeye ilişkin kanıtlar sınırlıdır. En büyük denemeden elde edilen ikincil bir analiz, birincil önlemede fayda potansiyeli olduğunu göstermiştir; ancak, katılımcı sayısı azdı ve tüm katılımcılar ASCVD açısından yüksek risk altındaydı. [

Yan etkiler

Klinik çalışmalarda yaygın görülen yan etkiler arasında kas spazmları (%3,6 tedavi gören hastada, plasebo alan hastada %2,3 ), sırt ağrısı (%3,3’e karşı %2,2) veya bir uzuvda ağrı (%3,0’a karşı %1,7), gut (%1,5’e karşı %0,4) ve ishal gibi gastrointestinal sorunlar yer aldı. Daha az yaygın ancak daha ciddi bir yan etki ise omuzun rotator manşetinde , biseps tendonunda veya Aşil tendonunda tendon kopmasıydı (%0,5’e karşı %0,0). [ 2 ]

Etkileşimler

Bempedoik asit, karaciğerdeki sitokrom P450 enzim sistemiyle etkileşime girmez ve taşıyıcı proteinler SLCO1B1 , SLCO1B3 ve SLC22A7’yi yalnızca zayıf bir şekilde inhibe eder (ikincisi muhtemelen kandaki ürik asit artışından ve dolayısıyla gutun olumsuz etkisinden sorumludur ). Buna rağmen, ilaç statinlerin kan seviyelerini artırır. Etki , AUC’si yaklaşık iki kat artan simvastatin ve pravastatin ile en belirgindir . Çalışmalarda klinik açıdan önemli başka etkileşim bulunmamıştır.

Farmakoloji

Etki mekanizması

Bempedoik asit bir ön ilaçtır . Karaciğerdeki asil-CoA sentetaz enzimi tarafından koenzim A ile tiyoestere aktive edilir . Aktif madde, statinler tarafından bloke edilen enzim olan HMG-CoA redüktazın yukarı akışında karaciğerin kolesterol biyosentezinde rol oynayan ATP sitrat liyazını inhibe eder .*****

Madde ayrıca AMP ile aktive edilen protein kinazı da aktive eder , ancak bu etkinin insanlarda önemli olması muhtemel değildir.

Farmakokinetik

Ağızdan alımın ardından, bempedoik asit 3,5 saat sonra en yüksek kan plazma konsantrasyonlarına ulaşır. [ 2 ] Yiyecekler emilimini etkilemez. Kan dolaşımında olduğunda, maddenin %99,3’ü plazma proteinlerine bağlanır . Maddenin yaklaşık beşte biri, bir aldo-keto redüktaz enzimi tarafından geri dönüşümlü olarak bir metabolite (ESP15228 olarak adlandırılır) dönüştürülür; bu metabolit, koenzim A-tiyoesteri şeklinde farmakolojik olarak da aktiftir. ESP15228’in %99,2’si plazma proteinlerine bağlanır. Hem bempedoik asit hem de metabolit, karboksilik asit gruplarının glukuronidasyonu ile inaktive edilir .

Bempedoik asidin biyolojik yarı ömrü 21±11 saattir. Maddenin %95’inden fazlası metabolitler şeklinde atılır; yaklaşık %70’i idrarla ve %30’u dışkıyla atılır.

BEMPEDOİK ASİT

Mekanizma

➤ ATP SİTRAT LİYAZ İNHİBİTÖRÜ

(Sitrattan Asetil-KoA + Oksaloasetat oluşturulmasını sağlayan enzim bloke edilir.)

• Bu basamak HMG-CoA Redüktaz’ın üstünde yer alır.
• Dolayısıyla statinlerden farklı olarak kolesterol sentez zincirinin daha erken bir basamağını inhibe eder.

➤ Sonuç:

• Asetil-KoA üretimi ↓ (sitoplazmada)
• Kolesterol sentezi ↓
• LDL reseptör ekspresyonu ↑
• LDL-kolesterol ↓

Bempedoik Asit ile Statinlerin farkı

Spot: “Kas dokusunda aktive olmadığı için miyalji ve rabdomiyoliz yapma riski statinlere göre çok daha düşüktür.”

Klinik Kullanım

• LDL yüksekliği olan hastalarda
• Statin intoleransı olan hastalarda
• Statin + Ezetimib ile birlikte kombinasyon tedavisinde

LDL düşüşü:

• Tek başına: %15–20
• Ezetimib ile kombinasyon: %35–40
• Statin + Bempedoyik asit: yüksek etki

Yan Etkiler

Hiperürisemi

• En sık görülen ciddi yan etkilerden biri
• Gut atağını tetikleyebilir
• Ürik asit ↑ (ürik asit transportunda etkileri nedeniyle)

Tendon rüptürü riski artışı

• Akut tendinopati ve aşil tendon rüptürü bildirilebilir
• Özellikle:
  • Yaşlı hastalar
  • Kortikosteroid kullananlar
  • Florokinolonlarla birlikte kullananlar

Diğer yan etkiler:

• Nadir hepatik enzim yükselmesi
• Kas yan etkileri çok nadir (statinlere göre güvenli)

Biyokimyasal Arka Plan

(Soruda çıkarsa full puan kazandırır)

ATP Sitrat Liyaz enzimi ne yapar?

Sitrattan Asetil-KoA + Oksaloasetat üretir.
Bu Asetil-KoA → Kolesterol ve yağ asidi sentezinin temel hammaddesidir.

Bempedoik Asit bu basamağı inhibe eder →

• Sitoplazmik Asetil-KoA ↓
• Kolesterol sentez yolu baskılanır
• Karaciğer LDL reseptörü ↑
• Serum LDL ↓

Süper Spotlar

“Hangi ilaç kas dokusunda aktive olmadığı için statinlerde görülen miyalji riskini taşımaz?”→ Bempedoik Asit

“Hangi ilaç ATP sitrat liyaz inhibitörüdür?”→ Bempedoik Asit

“Hiperürisemi ve tendon rüptürü riski hangi lipid düşürücüde artar?”→ Bempedoik Asit

“Statin intoleransı olan hastada LDL düşürmek için seçenek?”→ Bempedoik Asit veya Ezetimib