Erişkin kanserlerinde (glioblastom veya pankreas kanseri gibi) gördüğümüz yoğun çevresel kıtlık metabolizmasından farklı olarak, Wilms tümörü biyokimyası daha çok gelişimsel yolaklar ve genetik kontrol mekanizmalarının disfonksiyonu üzerinden şekillenir.
1. WT1 (Wilms Tümörü 1) Proteini ve Biyokimyasal Rolü
WT1 geni, böbrek ve gonad gelişimini yöneten bir çinko parmağı (zinc-finger) transkripsiyon faktörüdür.
- Transkripsiyonel Regülasyon: Normalde WT1, hücre büyümesini uyaran büyüme faktörlerini (bknz: IGF-2, PDGF-A) baskılayan bir tümör baskılayıcıdır. WT1 proteini mutasyona uğradığında veya yokluğunda, bu büyüme sinyalleri kontrolsüz şekilde aktif kalır.
- Kromatin Remodelling: WT1, histon modifiye eden enzimlerle etkileşime girerek DNA’nın paketlenme yapısını ve dolayısıyla hangi genlerin okunacağını biyokimyasal düzeyde kontrol eder.
2. IGF-2 ve Epigenetik İmpring (Baskılanma) Kaybı
Wilms tümörü biyokimyasının en klasik ve en sık görülen (>%70) özelliklerinden biri Genomik İmpring Kaybıdır (Loss of Imprinting – LOI).
- 11p15 Lokusu ve Aşırı Sentez: Normal hücrelerde IGF-2 (İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü 2)geni sadece babadan gelen kromozomdan okunur, anneden gelen susturulmuştur. Wilms tümöründe maternal (anneye ait) alelin metilasyon dengesi bozulur.
- Bunun sonucunda hücre iki kat daha fazla IGF-2 proteini sentezler. Aşırı salgılanan IGF-2, hücre yüzeyindeki IGF-1R reseptörlerine bağlanarak PI3K/AKT/mTOR sinyal yolağını sürekli açık tutar ve blastemal hücrelerin durmaksızın bölünmesini sağlar.
3. Wnt/β-Katenin Sinyal Yolağı Hiperaktivitesi
Wilms tümörlerinin yaklaşık %15-20’sinde CTNNB1 (β-katenin) veya AMER1 (WTX) mutasyonları görülür.
- Normalde hücre sitoplazmasında yıkılması gereken β-katenin proteini, bu mutasyonlar nedeniyle kararlı hale gelir, yıkılamaz ve hücre çekirdeğine (nükleusa) göç eder.
- Çekirdekte MYC ve Siklin D1 gibi hücre döngüsünü hızlandıran ve metabolizmayı stimüle eden onkojenik genlerin transkripsiyonunu biyokimyasal olarak başlatır.
4. Biyokimyasal Metabolizma ve Blastemal Hücre Korunması
Wilms tümörü; blastem, epitelyal ve stromal olmak üzere üç farklı embriyonik doku bileşeninden oluşabilir. En agresif olan blastemal komponenttir:
- Minden Zengin Ortam: WT hücreleri, embriyonik döneme benzer şekilde glikolitik aktivite gösterirler. Ancak hızla büyüyen bu tümörlerde, olgun böbrek dokusunun aksine glukoneojenez (yeniden glukoz yapımı) enzimleri baskılanmıştır.
- Lin28/Let-7 Aksı: Bazı Wilms tümörlerinde RNA bağlayıcı bir protein olan Lin28 aşırı sentezlenir. Lin28, tümör baskılayıcı bir mikroRNA olan let-7‘nin olgunlaşmasını biyokimyasal olarak engeller. Let-7 baskılandığında ise hücreler farklılaşamaz (olgunlaşamaz) ve embriyonik, kök hücre benzeri proliferatif aşamada çakılı kalır.
5. Klinik Biyokimya ve Laboratuvar Takibi
Wilms tümörüne özgü, pankreas kanserindeki CA 19-9 gibi spesifik bir serum tümör belirteci (marker) yoktur. Ancak klinik pratikte şu biyokimyasal ve laboratuvar parametreleri takip edilir:
- Serum Kalsiyum Seviyeleri (Hiperkalsemi): Wilms tümörlü çocukların bir kısmında paratiroid hormona benzer protein (PTHrP) sentezlenir. Bu protein kemiklerden kalsiyum yıkımını artırarak kanda biyokimyasal olarak paratiroid hormonu yüksek olmamasına rağmen hiperkalsemiye neden olur.
- Plazma Renin Aktivitesi: Tümör, böbrek dokusuna baskı yaparak iskemi (kanlanma azlığı) yarattığında veya tümör hücrelerinin kendisi doğrudan renin salgıladığında, renin-anjiyotensin-aldosteron aksı aktive olur. Bu durum çocukta biyokimyasal olarak açıklanamayan hipertansiyona (yüksek tansiyon) yol açar.
- İdrar İncelemesi (Hematüri): Tümörün böbrek toplayıcı sistemini invaze etmesi veya eritrosit filtrasyonunu bozması sonucu idrarda mikroskobik veya makroskobik kan (hematüri) görülür.
Wilms