Biyokimyasal ve genetik mekanizması adım adım şu şekildedir:
1. Genetik Kusur: TAFAZZIN (TAZ) Mutasyonu
Hastalık, X kromozomunun uzun kolunda (Xq28) yer alan TAFAZZIN (TAZ) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. X’e bağlı resesif kalıtıldığı için hastalık neredeyse tamamen erkek çocuklarında görülür.
2. Biyokimyasal Mekanizma: Kardiyolipin Olgunlaşamaması
- Normal Süreç: Hücrede yeni sentezlenen kardiyolipin molekülü henüz işlevsel değildir (olgunlaşmamıştır). Tafazzin enzimi, bir fosfolipit transaçilaz olarak görev yapar ve bu ham kardiyolipinin açil zincirlerini yeniden şekillendirir (remodeling). Bu süreçte yapıya linoleik asit zincirleri eklenerek mitokondri için hayati olan tetralinoleil-kardiyolipin oluşturulur.
- Hastalık Durumu (Mutasyon): Tafazzin enzimi çalışmadığında kardiyolipin olgunlaşamaz. Sonuç olarak mitokondride olgun kardiyolipin düzeyleri ciddi oranda azalırken, onun öncül maddesi olan monolizokardiyolipin (MLCL) birikir.
*******Tıbbi tanıda kandaki Monolizokardiyolipin / Kardiyolipin oranının yüksek olması Barth sendromu için altın standart patognomonik belirteçtir.
3. Hücresel Sonuç: Mitokondriyal Çöküş
Kardiyolipin eksikliği ve MLCL birikimi mitokondride zincirleme bir reaksiyona neden olur:
- Krista Yapısının Bozulması: İç zarın kıvrımları (kristalar) düzgün oluşamaz ve mitokondrinin morfolojisi bozulur.
- Elektron Taşıma Zinciri (ETZ) İstihkamsızlığı: ETZ’deki kompleksler (özellikle Kompleks I, III ve IV) zarda bir arada duramaz, süperkompleks yapıları dağılır.
- Enerji (ATP) Üretiminin Azalması: Oksidatif fosforilasyon yeteneği çöker. Hücreler, aerobik solunum yerine glikolize bağımlı hale gelir ve bunun sonucunda laktik asit birikimi (laktik asidoz) ile idrarda 3-metilglutakonik asit seviyelerinde artış (organik asidüri) görülür.
4. Klinik Yansımalar (Klinik Tetrad)
Enerji üretiminin bu derece aksaması, özellikle metabolik olarak en aktif ve enerjiye en çok ihtiyaç duyan dokuları vurur:
- Kardiyomiyopati: Kalp kası yeterli ATP üretemediği için kasılamaz; sol ventrikülde genişleme, büyüme (dilate kardiyomiyopati) veya nonkompaksiyon gelişir.
- İskelet Kası Miyopatisi: Genel bir kas güçsüzlüğü, hipotoni (gevşek bebek) ve egzersiz kapasitesinde aşırı düşüş yaşanır.
- Nötropeni: Kemik iliğinde beyaz kan hücrelerinin (nötrofillerin) üretimi olumsuz etkilenir. Siklik veya kronik nötropeni nedeniyle çocuklarda tekrarlayan ağır enfeksiyonlar görülür.
- Büyüme Geriliği: Hücresel enerji eksikliği genel vücut gelişimini yavaşlatarak kısa boyluluğa ve kilo alamamaya yol açar.
Barth sendromu tedavisinde kullanılan yeni yaklaşımlar; Elamipretid tedavisini içerir.