Halsizlik, yaygın kemik ağrısı ve kabızlık şikayetleriyle başvuran 42 yaşındaki erkek hastanın yapılan laboratuvar incelemesinde serum kalsiyum düzeyi 11.8 mg/dL (Normal: 8.5-10.2), 24 saatlik idrarda kalsiyum ekskresyonu 450 mg (Normal: <250) ve serum parathormon (PTH) düzeyi 6 pg/mL (Normal: 10-65) olarak saptanmıştır. Çekilen akciğer grafisinde bilateral hiler lenfadenopati saptanan ve yapılan biyopsi sonucunda kazeifiye olmayan granülomatöz inflamasyon izlenerek sarkoidoz tanısı konulan bu hastadaki kalsiyum metabolizması bozukluğunun patofizyolojisi ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?
A) Granülomlardaki aktive T lenfositlerden kontrolsüz salınan parathormon ilişkili peptid (PTHrP), kemik rezorpsiyonunu artırarak hiperkalsemiye yol açar.
B) Böbrek proksimal tübüllerinde yer alan 1-alfa hidroksilaz enziminin granülomatöz sitokinler tarafından aşırı uyarılması sonucu aktif D vitamini sentezi artmıştır.
C) Kazeifiye olmayan granülom yapısı içerisindeki alveoler makrofajlar, parathormondan (PTH) bağımsız olarak otonom bir şekilde 1-alfa hidroksilaz aktivitesi gösterir.
D) Artan aktif D vitamini (1,25-dihidroksivitamin D) düzeyleri, negatif geri bildirim (negative feedback) mekanizması ile granülomlardaki D vitamini sentezini baskılar.
E) Gelişen hiperkalsemiye ikincil olarak tiroid bezi parafoliküler C hücrelerinden kalsitonin salınımı feedback olarak tamamen süprese olmuştur.
Doğru Cevap ve YDUS Tarzı Klinik Açıklama
Doğru Cevap: C
- Patofizyolojik Mekanizma: Sarkoidoz hastalarının yaklaşık %10-20’sinde hiperkalsemi, %40-50’sinde ise hiperkalsiüri (idrarda kalsiyum yüksekliği) görülür. Bu tablonun temel nedeni, sarkoidoz granülomları içerisinde yer alan aktive alveoler makrofajların otonom (bağışıklık sistemi kontrolünde) olarak 1-alfa hidroksilaz enzimi eksprese etmesidir.
- Normal şartlarda böbrekte bulunan bu enzim parathormon (PTH) kontrolündedir. Ancak makrofajlardaki bu enzim otonom çalışır ve dolaşımdaki 25-hidroksivitamin D3’ü, fizyolojik olarak en aktif form olan 1,25-dihidroksivitamin D3’e (kalsitriol) dönüştürür.
- Şıkların Analizi:
- A seçeneği yanlıştır: Sarkoidozdaki hiperkalsemi mekanizması malignitelerdeki gibi PTHrP aracılı değildir.
- B seçeneği yanlıştır: Dönüşüm böbrekte değil, granülomun içindeki makrofajlarda gerçekleşir.
- C seçeneği DOĞRUDUR: Makrofajlar, PTH’tan tamamen bağımsız olarak otonom bir şekilde 1-alfa hidroksilaz aktivitesi göstererek aktif D vitamini sentezler. Bu durum barsaklardan kalsiyum emilimini artırır ve PTH’ı geri bildirimle baskılar (Soruda PTH’ın 6 pg/mL ile süprese olması bunu doğrulamaktadır).
- D seçeneği yanlıştır: Böbrekteki D vitamini sentezinde feedback mekanizması işlerken, makrofajlardaki otonom sentezde negatif feedback mekanizması çalışmaz; ortamda D vitamini arttıkça sentez durmaz.
- E seçeneği yanlıştır: Hiperkalsemiye yanıt olarak kalsitonin süprese olmaz, tam tersine kalsiyumu düşürmek için uyarılır.