Karyomegalik interstisyel nefrit; hafif proteinüri, interstisyel fibrozis, tübüler atrofi ve proksimal tübül epitel hücrelerinin tuhaf bir şekilde büyümüş çekirdekleri (nükleusları) ile karakterize, yavaş ilerleyen kronik böbrek hastalığının sıra dışı (nadir) bir formudur. Bu hastalık, DNA tamirinde görev alan bir nükleaz olan FAN1 genindeki mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir; bu mutasyonun, taşıyıcıları çevresel DNA hasarı veren ajanlara karşı hassas hale getirdiği düşünülmektedir.
Karyomegalik interstisyel nefrit (KIN), böbrek tübüler epitel hücrelerinin büyümüş ve hiperkromatik çekirdekleriyle karakterize nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır. DNA onarımından sorumlu Fanconi anemisiyle ilişkili nükleaz 1 genindeki mutasyonlarla ilişkilidir ve bu patojenik mutasyonlar genç yetişkinlerde ilerleyici böbrek yetmezliğine neden olur.
Moleküler Kusur:FAN1 geni mutasyonu → DNA Tamir mekanizmasında görevli Nükleaz eksikliği → Çevresel ajanların neden olduğu DNA hasarına karşı hücrelerin savunmasız kalması.
Klinik Seyir: Genç-orta yaşta (vakanızdaki gibi ~30’lu yaşlar) başlar. Akut değildir; yavaş ilerleyen (kronik) böbrek yetmezliği ve hafif proteinüri ile seyreder.
Histopatoloji (Anahtar Bulgu): Proksimal tübül epitel hücrelerinde izlenen tuhaf, devasa çekirdek büyümesi (Karyomegali). Yanı sıra kronik zemin bulguları (interstisyel fibrozis ve tübüler atrofi).
Karyomegalik interstisyel nefrit ( KIN ), genç yetişkinlerde son dönem böbrek yetmezliğine yol açan kronik interstisyel nefritin (CIN) nadir görülen genetik bir nedenidir. %1’den daha düşük bir yaygınlık oranına sahip olan KIN , hafif proteinüri öyküsü, idrar sedimenti anormallikleri ve tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonları ile kendini gösterir .Bu kalıtsal hastalık , otozomal resesif kalıtımla aktarılan Fanconi anemisiyle ilişkili nükleaz 1 (FAN1) genindeki mutasyonlarla bağlantılıdır .Histolojik olarak, tübüler epitel hücrelerinde büyüme, hiperkromazi ve anizonükleoz görülür .Karyomegalik değişiklikler karaciğer, akciğer, pankreas ve kolon gibi diğer organlarda nadiren görülür .Doğru tanı ve genetik danışmanlık için klinik özelliklere ve aile öyküsüne dayalı güçlü bir klinik şüphe gereklidir.
40 yıl önce ilk kez tanımlanan KIN, kronik böbrek hastalığının nadir görülen genetik bir nedenidir. %1’den daha düşük bir yaygınlığa sahip olan bu hastalıkla ilgili bugüne kadar sadece 50 vaka bildirilmiştir ve bunların tamamı 12 aileye aittir.
1979’da Mihatsch ve diğerleri sistemik karyomegalik değişiklikler gösteren üç CIN vakasını tanımlarken “KIN” terimini ortaya attılar. Bu hastalar asemptomatik olabilir veya hafif proteinüri, idrar sedimenti anormallikleri ve tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonları ve anormal karaciğer fonksiyon testleri gibi böbrek dışı belirtiler gösterebilirler .FAN1 genindeki mutasyonların KIN için patojenik olduğu bulunmuştur.
FAN1 , DNA iplikleri arası çapraz bağ onarım mekanizmasında rol oynayan bir gendir. Ağırlıklı olarak karaciğer, böbrek ve sinir dokusunda ifade edilir.Bazı vakalarda , HLA-B35 ve HLA-A9 ekspresyonunun artmasıyla birlikte genlerin ailesel kümelenmesi görülmekte ve bu durum, çevresel genotoksin kaynaklı böbrek hasarına karşı duyarlılıklarını artırmaktadır. FAN1 gen mutasyonları, tüm ekzom dizileme veya Sanger dizileme yöntemleriyle incelenebilir. Bizim vakamızda, kız kardeşin böbrek biyopsisi KIN’i düşündürdüğü için hastaya tüm ekzom dizileme çalışmaları yapılması önerildi ve bu çalışmalar, KIN için patojenik olan FAN1 geninin homozigot anlamsız varyantını gösterdi.
Histolojik olarak, tübüler epitel hücrelerinde karyomegalik değişiklikler, anizonükleoz ve hiperkromazi gözlenmektedir. Glomerüllerde global glomerüloskleroz görülmekte olup, bazı vaka çalışmalarında fokal segmental glomerüloskleroz da saptanmıştır .İnterstisyumda kronik inflamatuar hücreler, tübüler atrofi ve interstisyel fibrozis görülür. Karyomegalik değişiklikler nadiren akciğerler, bronşlar, karaciğer, gastrointestinal sistem, miyokard ve beyin gibi diğer organlarda da görülebilir .
Sitomegalovirüs nefropatisi ve poliomavirüs ilişkili nefropati, proksimal ve distal tübüllerde görülen intranükleer inklüzyonlarla birlikte karyomegalik değişiklikler göstermektedir.Tübülit viral enfeksiyonlarda yaygındır, oysa KIN’de nadirdir. Viral enfeksiyonlarda interstisyel plazma hücreleri görülebilir. Viral inklüzyonları belirginleştirmek için CMV ve SV40 için immün boyamalar kullanılır. Bizim vakamızda bu iki belirteç de negatifti. Akut hücresel reddin tübüllerinde görülen reaktif değişikliklerde, karyomegali KIN’de görülen kadar fazla değildir ve bu değişiklikler hasta reddi tedavi ettiğinde düzelir. İnterstisyel fibrozis genellikle yoktur .Ayrıca , Ki-67 proliferasyon indeksi viral enfeksiyonlarda yüksekken, KIN’deki karyomegalik hücrelerde düşüktür; bu da hücre döngüsünün G2 fazındaki blokajla ilgili mevcut literatürü desteklemektedir .Tanıyı daha da doğrulamak için elektron mikroskobu çok yardımcıdır. CMV virüs partikülleri 70-90 nm çapındadır, oysa polioma virüsünün nükleer inklüzyonları karakteristik olarak daha küçüktür (30-45 nm) ve kafes benzeri bir düzenlemeye sahiptir . Ancak KIN’de elektron mikroskopi, proksimal tüplerin epitelinde, lobülasyon ve çekirdek zarının içe doğru kıvrılmasıyla birlikte, ciddi derecede büyümüş ve dev polimorfik çekirdekler göstermektedir .
KIN için kesin bir tedavi protokolü bulunmamaktadır ve tedavi büyük ölçüde destekleyici niteliktedir. Kortikosteroidler kullanılmış ancak çok fazla fayda sağlamamıştır. Böbrek nakli de bu hastalıkla ilgili verilerin sınırlı olması nedeniyle değişken sonuçlar göstermektedir. Akraba donörden yapılan nakil sonrası KIN’in tekrarlaması da belgelenmiştir; bu da bu genetik hastalığın tanımlanmasının önemini vurgulamaktadır .
Sonuç olarak, KIN yeterince teşhis edilmeyen bir durumdur. CIN belirtileri gösteren genç, bağışıklık sistemi sağlam hastalarda bu ailesel hastalığı zamanında teşhis etmek için, altın standart böbrek biyopsisi prosedürü ile yüksek düzeyde klinik şüphe gereklidir. Vakamızda ultrastrüktürel incelemenin olmaması bir sınırlamadır, çünkü eşlik eden başka bir patolojinin gözden kaçma olasılığı vardır.
Sorular
Soru 1: 32 yaşında bir erkek hasta, halsizlik ve check-up taramasında saptanan hafif proteinüri ile nefroloji polikliniğine başvuruyor. Yapılan laboratuvar incelemesinde böbrek fonksiyonlarında yavaş ilerleyen bir bozulma (kronik böbrek hastalığı) saptanıyor. Kesin tanı amacıyla yapılan böbrek biyopsisinde; interstisyel fibrozis, tübüler atrofi ve proksimal tübül epitel hücrelerinin çekirdeklerinde belirgin büyüme izleniyor.
Bu hastada öncelikli olarak düşünülen kalıtsal tübülointerstisyel hastalıkta mutasyona uğradığı bilinen ve hücreyi çevresel DNA hasarı veren ajanlara duyarlı hale getiren gen aşağıdakilerden hangisidir?
A) UMOD
B) PKD1
C) FAN1
D) NPHP1
E) REN
- Doğru Cevap: C
- Açıklama: Karyomegalik interstisyel nefrit, DNA tamir mekanizmalarında rol oynayan bir nükleazı kodlayan FAN1 geni mutasyonları ile doğrudan ilişkilidir.
Soru 2: Karyomegalik interstisyel nefritin klinik ve histopatolojik özellikleri ile ilgili aşağıda verilen ifadelerden hangisi doğrudur?
A) Nefrotik düzeyde ağır proteinüri ve hızlı ilerleyen (akut) böbrek yetmezliği ile karakterizedir.
B) Histopatolojik olarak distal tübül epitel hücrelerinin sitoplazmasında aşırı glikojen birikimi izlenir.
C) Klinik seyri oldukça agresif olup, aylar içinde son dönem böbrek yetmezliğine yol açar.
D) Proksimal tübül epitel hücrelerinde izlenen tuhaf çekirdek büyümesi (karyomegali) patognomonik bir morfolojik bulgudur.
E) Tamamen edinsel (sonradan kazanılan) bir hastalık olup, genetik geçiş veya yatkınlık göstermez.
- Doğru Cevap: D
- Açıklama: Karyomegalik interstisyel nefrit, ismini de aldığı üzere proksimal tübül epitel hücrelerinin çekirdeklerinin tuhaf bir şekilde büyümesi (oddly enlarged nuclei / karyomegali) ile karakterize nadir bir kronik böbrek hastalığı formudur. Klinik seyri hızlı değil, aksine yavaş ilerleyicidir (slowly progressive) ve proteinüri hafiftir.
Soru 3: Karyomegalik interstisyel nefrit patofizyolojisi üzerine çalışan bir araştırmacı, hastalığın hücresel mekanizmalarını incelemektedir.
Bu hastalığın moleküler patogenezinde rol oynayan temel hücresel süreç ve bu sürecin bozulmasına yol açan protein grubu aşağıdakilerin hangisinde birlikte verilmiştir?
A) Otofaji – Lizozomal enzimler
B) DNA tamiri – Nükleazlar
C) Apoptozis – Kaspazlar
D) Hücre göçü – Matriks metalloproteinazları
E) Transkripsiyon – RNA polimerazlar
- Doğru Cevap: B
- Açıklama: Metinde belirtildiği üzere hastalığa neden olan FAN1 mutasyonu, DNA tamirinde (DNA repair) görev alan bir nükleazı etkiler. Bu nükleaz işlevinin bozulması, bireyleri çevresel DNA hasarı veren ajanlara karşı savunmasız bırakarak tübülointerstisyel hasara zemin hazırlar.