Taksonomik Ayrım ve Laboratuvar İpuçları (Paradokslar)
D grubu antijenini (lipoteikoik asit) taşıyan tüm bakteriler Safra-Eskulin Agar besiyerinde ürerler. Safralı ortamda büyüyebilir ve eskulini hidrolize ederek besiyerini siyaha boyarlar.
Ancak bir izolatın Enterokok mu yoksa gerçek bir Streptokok mu olduğunu ayırt etmek için YDUS’ta her zaman şu iki test sorulur:
| Laboratuvar Testi | Enterococcus suşları (E. faecalis, E. faecium) | Enterokok Olmayan D Grubu (S. gallolyticus / bovis) |
|---|---|---|
| %6.5 NaCl (Tuzlu sıvı) | Ürer (Tolerans pozitiftir) | Üreyemez (Tuzda ölür) |
| PYR Testi | Pozitiftir (Kırmızı renk verir) | Negatiftir (Renk değişmez) |
Ekstra Spot Bilgi: Enterokoklar genellikle Grup D antijeni taşır, ancak nadiren bazı suşlar bu antijeni göstermeyebilir. PYR ve %6.5 NaCl testleri bu yüzden altın standarttır.
1-Enterokok Olmayan D Grubu: Streptococcus bovis Kompleksi (S. gallolyticus)
Eski adı Streptococcus bovis olan bu bakteri grubu, günümüzde Streptococcus gallolyticus olarak yeniden sınıflandırılmıştır ve 3 önemli alttüre ayrılır. YDUS düzeyi klinik korelasyonları şunlardır:
- a-Streptococcus gallolyticus subsp. gallolyticus (Eski adı S. bovis Biotip I):YDUS’un en klasik soru kalıplarından biridir. Bu bakteri ile gelişen bakteriyemi ve enfektif endokardit tabloları, Gastrointestinal sistem (GİS) maligniteleriyle (özellikle Kolon Kanseri, kolon adenomları ve divertikülit) %60-70 oranında doğrudan ilişkilidir. Bakterinin kapsülündeki pilus yapıları, tümör dokusundaki aşırı eksprese olan kollajene sıkıca tutunur.
- Kritik YDUS Klinik Kuralı: Kan kültüründe S. gallolyticus üreyen ve endokardit saptanan her hastaya, asemptomatik olsa dahi MUTLAKA Kolononoskopi (gizli kolon tümörü taraması) yapılmalıdır.
- b-Streptococcus pasteurianus (Eski adı S. bovis Biotip II/2): Kolon kanseriyle ilişkisi zayıftır. Daha çok yenidoğan sepsisleri ve yetişkinlerde spontan bakteriyel pertonit / safra yolu enfeksiyonları ile ilişkilidir.
2-Enterococcus Türleri (E. faecalis ve E. faecium)
Enterokoklar insan GİS florasının doğal elemanlarıdır ancak hastane ortamında inanılmaz direnç mekanizmaları geliştirerek fırsatçı hastane enfeksiyonlarının (nosokomiyal) baş aktörlerinden biri haline gelmişlerdir.
A) Klinik Dağılım
- a-Enterococcus faecalis: Klinik enfeksiyonların (idrar yolu enfeksiyonu, intraabdominal abseler, pelvik enfeksiyonlar ve endokardit) %80-85’inden sorumludur. Genelde ampisiline duyarlıdır.
- b-Enterococcus faecium: Enfeksiyonların %10-15’inden sorumludur ancak asıl tehlikelidir. Neredeyse tamamı ampisiline dirençlidir ve hastane salgınlarına yol açan VRE (Vankomisin Dirençli Enterokok) suşlarının çok büyük kısmı E. faecium kökenlidir.
B) Direnç Mekanizmaları ve Moleküler Patogenez (Hiper-Spesifik)
Enterokokların tedavide yarattığı en büyük zorluk, sahip oldukları doğal (intrinsik) ve edinsel direnç mekanizmalarıdır:
- Doğal (İntrinsik) Direnç Profilleri:
- Sefalosporin Direnci: Enterokokların tamamı, hücre duvarındaki penisilin bağlayan proteinlerinin (PBP5) sefalosporinlere doğal olarak çok düşük afinite göstermesi nedeniyle tüm sefalosporinlere (1, 2, 3, 4 ve 5. kuşak dahil) DOĞAL OLARAK DİRENÇLİDİR. Sefalosporin kullanımı floradaki enterokokları selekte eder ve süperenfeksiyona yol açar.
- Aminoglikozit Direnci: Aminoglikozitler hücre içine giremez. Bu yüzden tek başlarına etkisizdirler (hücre duvarını delen bir beta-laktamaz ile kombine edilmedikleri sürece).
- Sülfonamid Direnci (TMP-SMX): Enterokoklar ortamdaki hazır folik asidi dışarıdan alıp (eksojen folat kullanımı) kullanabildikleri için in-vitro duyarlı görünseler bile in-vivo olarak TMP-SMX’e dirençlidirler.
- Yüksek Düzey Aminoglikozit Direnci (HLAR – High-Level Aminoglycoside Resistance):
- Normalde enterokok endokarditinde Penisilin + Gentamisin sinerjisinden yararlanılır.
- Eğer bakteride plazmid kökenli aminoglikozit modifiye eden enzimler (bifonksiyonel AAC(6′)-APH(2”) enzimi) varsa, bakteride HLAR gelişir. HLAR pozitif suşlarda beta-laktam + aminoglikozit sinerjisi tamamen kaybolur; gentamisin eklemenin hiçbir faydası kalmaz.
- Vankomisin Direnci (VRE) Mekanizması:
- Normalde vankomisin, hücre duvarı sentezindeki peptidoglikan öncülü olan D-Alanil-D-Alanin (D-Ala-D-Ala) terminal ucuna bağlanarak duvar sentezini bloklar.
- VanA ve VanB fenotipleri (Gen transposon Tn1546): Bakteri bu genler aracılığıyla hedef yapıyı değiştirir ve hedefi D-Alanil-D-Laktat (D-Ala-D-Lac) haline getirir. Vankomisinin bu yeni hedefe afinitesi 1000 kat düşer ve direnç gelişir. VanA hem vankomisine hem teikoplanine dirençliyken; VanB sadece vankomisine dirençlidir.
- VanC fenotipi: E. gallinarum ve E. casseliflavus türlerinde bulunan, kromozomal, doğal (intrinsik) düşük düzey vankomisin direncidir. Hedef D-Ala-D-Serin olarak değiştirilmiştir.
Tedavi Yaklaşımları ve Farmakolojik Tuzaklar
- Komplike Olmamış İdrar Yolu Enfeksiyonlarında: Ampisilin veya Amoksisilin ilk tercihtir. Ampisilin dirençli durumlarda (veya alerjide) Nitrofurantoin veya Fosfomisin mükemmel seçeneklerdir.
- Ciddi Sistemik Enfeksiyonlar ve Endokardit:
- Hücre duvarına etkili bir ilaç (Ampisilin veya Vankomisin) ile bir aminoglikozit (Gentamisin) kombine edilerek hücre duvarı hasarı üzerinden sinerjistik bakterisidal etki sağlanır.
- Önemli YDUS İlaç Kombinasyonu: E. faecalis endokarditinde eğer HLAR (Yüksek düzey gentamisin direnci) varsa veya nefrotoksisiteden kaçınılmak isteniyorsa Çift Beta-Laktam Sinerjisi (Ampisilin + Seftriakson) kombinasyonu rehberlere girmiştir. Seftriakson PBP2 ve PBP3’ü, Ampisilin ise PBP1, 4 ve 5’i doyurarak bakterisidal etki gösterir.
- VRE (Vankomisin Dirençli Enterokok) Tedavisi:
- Linezolid: Protein sentez inhibitörü (50S alt birimi). Kemik iliği süpresyonu ve laktik asidoz yan etkilerine dikkat edilmelidir.
- Daptomisin: Membran depolarizasyonu yapar. Kritik Tuzak: Daptomisin sürfaktan tarafından inaktive edildiği için VRE kaynaklı pnömonilerde asla kullanılmaz!
- Tigesiklin / Kvinupristin-Dalfopristin: Kvinupristin-Dalfopristin (Synercid) sadece E. faecium‘a etkilidir, E. faecalis‘e karşı doğal olarak etkisizdir.
Soru: 68 yaşında erkek hasta, 3 haftadır devam eden subakut ateş, halsizlik ve kilo kaybı şikayetleriyle enfeksiyon hastalıkları polikliniğine başvuruyor. Hastanın yapılan ekokardiyografisinde aort kapakta 1.2 cm boyutunda vejetasyon (enfektif endokardit) saptanıyor.
Alınan 3 set kan kültürünün tamamında; safra-eskulin agar besiyerini siyaha boyayan, %6.5 NaCl içeren sıvı besiyerinde üreyemeyen ve PYR testi negatif sonuçlanan gram-pozitif koklar izole ediliyor.
Bu hastanın klinik yönetimi ve etken patojen ile ilgili aşağıda verilen ifadelerden hangisi doğrudur?
A) İzole edilen etken muhtemelen Enterococcus faecalis olup, ampisilin tedavisinin yanına seftriakson eklenerek çift beta-laktam sinerjisinden yararlanılmalıdır.
B) Bakterinin hücre duvarında yer alan terminal D-Ala-D-Ala yapısı D-Ala-D-Lac şeklinde değiştiği için glikopeptidlere doğal olarak dirençlidir.
C) Bu patojen ile gelişen endokardit tabloları güçlü bir şekilde kolon kanseri ve gizli GİS maligniteleriyle ilişkili olduğundan hastaya kolonoskopi planlanmalıdır.
D) Etkenin tüm sefalosporin kuşaklarına dirençli olmasının sebebi, plazmid kökenli ampC beta-laktamaz enzim üretimidir.
E) Tedavide aminoglikozit sinerjisi sağlamak amacıyla tek başına gentamisin ampirik olarak başlanmalıdır.
Doğru Cevap: C
Açıklama: Soruda tanımlanan laboratuvar özellikleri safrada üreyen, ancak %6.5 NaCl’de üreyemeyen ve PYR negatif olan bakteriyi, yani enterokok olmayan D grubu streptokoku (Streptococcus bovis / gallolyticus kompleksi) işaret etmektedir (A şıkkı bu yüzden elenir; o testler Enterokok testiydi).
S. gallolyticus endokarditleri kolon kanseri ve kolon adenomları ile %60’ın üzerinde korelasyon gösterdiği için hastaya mutlaka kolonoskopi yapılmalıdır (C şıkkı doğrudur).
Bakteri sefalosporinlere veya glikopeptidlere doğal dirençli değildir, aksine penisilinlere ve vankomisine oldukça duyarlıdır (B ve D şıkkı enterokok özellikleridir, elenir).
Aminoglikozitler tek başlarına bu grupta bakterisidal etki gösteremezler (E elenir).