Alt tipler
Vazopressin reseptörünün üç alt tipi vardır: V1A (V1 ), V1B (V3 ) ve V2 .
| Alt tip (sembol) | Sinyal yolları | Konum | İşlev | ||
| Gen | reseptör | ||||
| IUPHAR Uluslararası Temel ve Klinik Farmakoloji Birliği | Alternatif | ||||
| AVPR1A | V 1A | V 1 | G proteinine bağlı, fosfatidilinositol/kalsiyum | Damar düz kası, trombosit, hepatosit, miyometriyum | Vazokonstriksiyon, miyokard hipertrofisi, trombosit agregasyonu, glikojenoliz, rahim kasılması |
| AVPR1B | V 1B | V 3 | G proteinine bağlı, fosfatidilinositol/kalsiyum | Ön hipofiz bezi | ACTH, prolaktin ve endorfin salgılar. |
| AVPR2 | V 2 | V 2 | Adenilil siklaz/cAMP | Toplayıcı kanalın bazalateral membranı, vasküler endotel ve vasküler düz kas hücresi | AQP-2 su kanallarının apikal membrana yerleştirilmesi, AQP-2 sentezinin indüklenmesi, von Willebrand faktörü ve faktör VIII’in salınması, vazodilasyon |
1-V1 RESEPTÖRÜ VAZOPRESSİN RESEPTÖRÜ 1A
V1 reseptörleri ( V1R’ler ) vasküler düz kaslarda yüksek yoğunlukta bulunur ve fosfatidil-inositol-bisfosfat kaskadı yoluyla hücre içi kalsiyumda artışa neden olarak vazokonstriksiyona yol açar. Kalp kası hücreleri de V1R’ye sahiptir . Ek olarak V1R’ler beyin , testis , üst servikal ganglion , karaciğer , kan damarları ve böbrek medullasında bulunur .
V 1 R, trombositlerde bulunur ve uyarılması üzerine hücre içi kalsiyumda artışa neden olarak trombozu kolaylaştırır. Çalışmalar , trombosit V 1 R’nin polimorfizmi nedeniyle normal insan trombositlerinin vazopressine karşı agregasyon yanıtında önemli bir heterojenlik olduğunu göstermiştir .
V1 reseptörleri böbrekte bulunur ve medüller interstisyel hücrelerde , vasa recta’da ve toplayıcı kanalın epitel hücrelerinde yüksek yoğunlukta yer alırlar . Vazopressin, V1 reseptörü aracılığıyla medüller damar sistemine etki ederek iç medullaya kan akışını azaltır, ancak dış medullaya kan akışını etkilemez. Toplayıcı kanalın lümen membranındaki V1 reseptörleri, vazopressinin antidiüretik etkisini sınırlar . Ek olarak, vazopressin muhtemelen V1 reseptörü aracılığıyla efferent arteriyolleri seçici olarak kasar , ancak afferent arteriyolü kasmaz .
2-V2 RESEPTÖRÜ VAZOPRESSİN RESEPTÖRÜ 2
V 2 reseptörü (V 2 R), V 1 R’den esas olarak N-bağlı glikozilasyona duyarlı bölgelerin sayısı bakımından farklıdır; V 1 R’nin hem amino-terminalde hem de ekstraselüler halkada bölgeleri varken, V 2 R’nin ekstraselüler amino-terminalde tek bir bölgesi vardır.
Vazopressinin iyi bilinen antidiüretik etkisi V2R’nin aktivasyonu yoluyla gerçekleşir . Vazopressin, böbrek toplayıcı kanalının ozmotik su geçirgenliğini artırarak böbrekten su atılımını düzenler ; bu etki, V2R’nin cAMP’yi aktive eden Gs sinyal yoluna bağlanmasıyla açıklanır . V2R , duyarsızlaştırılmak yerine β – arrestin tarafından içselleştirildikten sonra da Gs’yi aktive etmeye devam eder. V2R tarafından içselleştirilen bu Gs sinyallemesi , reseptörün tek bir V2R , β -arrestin ve heterotrimerik Gs’den oluşan “mega-kompleksler” oluşturma yeteneğiyle açıklanır . Böbrekteki artan hücre içi cAMP, sırasıyla aquaporin-2 taşıyan veziküllerin toplayıcı kanal ana hücrelerinin apikal plazma zarı ile füzyonunu tetikler ve suyun yeniden emilimini artırır.
3- V3 RESEPTÖRÜ VAZOPRESSİN RESEPTÖRÜ 1B
İnsan V3 reseptörü ( V3R , daha önce V1B R olarak biliniyordu ), nadirliği nedeniyle ancak yakın zamanda karakterize edilmiş bir G-protein bağlantılı hipofiz reseptörüdür. [ 1 ] V3R’nin 424 amino asitlik dizisi , sırasıyla V1R , V2R ve oksitosin reseptörü (OTR) ile %45, %39 ve %45 oranında homolojiye sahiptir . Bununla birlikte, V3R , insan V1R’den farklı bir farmakolojik profile sahiptir ve reseptör ekspresyon seviyesine bağlı olarak farklı G-proteinler aracılığıyla çeşitli sinyal yollarını aktive eder .
İşlev
Bu üç proteinin tamamı G-protein bağlantılı reseptörler (GPCR) olmasına rağmen, AVPR1A ve AVPR1B’nin aktivasyonu fosfolipaz C’yi uyarırken, AVPR2’nin aktivasyonu adenilat siklazı uyarır . Vazopressin için bu üç reseptörün benzersiz doku dağılımları vardır. AVPR1A, vasküler düz kas hücrelerinde, hepatositlerde, trombositlerde, beyin hücrelerinde ve uterus hücrelerinde ifade edilir. AVPR1B, ön hipofiz hücrelerinde ve beynin tamamında, özellikle hipokampal CA2 alanının piramidal nöronlarında ifade edilir. AVPR2, böbrek tübülünde , ağırlıklı olarak distal kıvrımlı tübülde ve toplayıcı kanallarda , fetal akciğer dokusunda ve akciğer kanserinde ifade edilir; son ikisi alternatif ekleme ile ilişkilidir . AVPR2 ayrıca karaciğerde de ifade edilir ve burada uyarılması çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin kan dolaşımına salınmasına neden olur. Böbrekte AVPR2’nin birincil işlevi, idrarı yoğunlaştıran ve organizmada su homeostazını koruyan mekanizmaları uyararak arginin vazopressine yanıt vermektir . AVPR2’nin işlevi kaybolduğunda Nefrojenik Diyabetes İnsipidus (NDI) hastalığı ortaya çıkar.
LİGANDLAR
1-Ajanlar
Vazopressin vazopressin reseptörünün prototipik agonistidir .
2-Antagonistler
Vazopressin reseptör antagonistleri (VRA’lar), vazopressin reseptörlerini bloke eden ilaçlardır. VRA’lar en yaygın olarak uygunsuz antidiüretik hormon salgılama sendromu (SIADH), konjestif kalp yetmezliği (CHF) ve sirozdan kaynaklanan hiponatremiyi tedavi etmek için kullanılır .
Somatostatin rekabetçi bir inhibitördür.
Normalde, ozmolalite ayar noktasının altına düştüğünde, plazma vazopressin seviyeleri saptanamaz hale gelir ve su tutulması meydana gelir. SIADH’de , hipotoniye rağmen vazopressin salınımı tamamen baskılanmaz. Siroz ve kalp yetmezliğinde , seyreltme bölgelerine çözünen maddenin iletiminin bozulması veya glomerüler filtrasyon hızının azalması, maksimum su atılım kapasitesinin bozulmasına neden olur ve bu da vazopressin salınımının devam etmesine ve su tutulmasına yol açar.
Vazopressin reseptör antagonistleri arasında konivaptan , tolvaptan , mozavaptan , lixivaptan , satavaptan vb. gibi yeni bir “vaptan ilaçları” sınıfı yer almaktadır.