Görsel iki temel dönüşümü anlatıyor: üronik asit oluşumu ve poliol oluşumu.

1. Oksidasyon: üronik asit oluşumu

Monosakkaritin 6. karbonundaki primer alkol grubu oksitlenir:

-CH2OH ——–> -COOH

Karbonil grubu korunur; yalnızca terminal C-6 primer alkolü karboksilik aside dönüşür.

Glukuronik asidin klinik önemi

Glukuronik asit:

• Glukozaminoglikanların yapısına katılır.
• Bilirubin, steroid hormonlar ve ilaçların konjugasyonunda kullanılır.
• UDP-glukuronat şeklinde glukuronidasyon reaksiyonlarına katılır.
• Maddelerin suda çözünürlüğünü ve safra/idrarla atılımını artırır.

Glukuronik asit içeren glukozaminoglikanlar

• Hiyalüronik asit
• Kondroitin sülfat
• Heparan sülfat
• Heparin

Dermatan sülfatta glukuronik asidin epimeri olan iduronik asit bulunabilir.

Keratan sülfat, üronik asit içermeyen önemli glukozaminoglikandır.

İnsanlarda askorbat sentezi bağlantısı

Glukuronat yolu birçok hayvanda askorbik asit sentezine gider. İnsanlarda L-gulonolakton oksidaz bulunmadığı için C vitamini sentezlenemez.

2. Redüksiyon: poliol oluşumu

Şekerin aldehit veya keton grubu indirgenerek alkol grubuna çevrilir:

C=O ——-> CH-OH

Ortaya çıkan çok değerli alkollere poliol veya şeker alkolü denir.

Fruktoz neden iki poliol oluşturur?

Glukoz bir aldozdur; aldehit grubunun indirgenmesi tek temel ürün olan sorbitolü oluşturur.

Fruktoz ise C-2’de keton grubu taşıyan ketozdur. Keton indirgenirken C-2’de yeni bir kiral merkez meydana gelir. İki farklı stereokimyasal ürün oluşabilir:

• Sorbitol
• Mannitol

Bu nedenle görseldeki “fruktoz → sorbitol ve mannitol” ifadesi doğrudur.

Sorbitol yolu ve diyabetik komplikasyonlar

Sorbitol biriken dokular

Aldoz redüktaz bulunan fakat sorbitol dehidrogenaz aktivitesi düşük olan dokularda sorbitol birikir:

• Lens
• Retina
• Schwann hücreleri/periferik sinir
• Böbrek
• Bazı damar dokuları

Sorbitol hücre zarından kolay geçemez ve osmotik olarak aktiftir:

Bunun klinik sonuçları:

• Diyabetik katarakt
• Diyabetik retinopati
• Periferik nöropati
• Diyabetik nefropatiye katkı

Aldoz redüktaz ayrıca NADPH tüketir. NADPH azalması, indirgenmiş glutatyonun yenilenmesini bozarak oksidatif stresi artırabilir.

Galaktozemi ve galaktitol

Klasik galaktozemide veya galaktokinaz eksikliğinde galaktoz artar. Lenste oluşan galaktitol:

• Hücre zarından kolay çıkamaz.
• Osmotik olarak su çeker.
• Lens liflerinde hasar oluşturur.
• İnfantil katarakta neden olur.

TUS karşılaştırması

TUS sorusu

Kontrolsüz diyabeti bulunan hastada lens ve periferik sinirlerde osmotik hasar gelişmektedir. Bu dokularda olayın ilerlemesine katkıda bulunan metabolik değişiklik hangisidir?

A) Sorbitol dehidrogenaz aktivitesinin artması
B) Aldoz redüktaz aracılığıyla NADPH tüketilmesi
C) Galaktokinaz aracılığıyla galaktitol sentezlenmesi
D) Glukozun C-6 karbonunun glukuronik aside indirgenmesi
E) L-gulonolakton oksidaz aktivitesinin artması

Doğru cevap: B

Hiperglisemide glukoz, aldoz redüktaz tarafından sorbitole dönüştürülür. Reaksiyon NADPH tüketir. Sorbitol dehidrogenazı yetersiz dokularda sorbitol birikerek osmotik hasara; NADPH azalması ise glutatyon yenilenmesinin bozulmasına ve oksidatif strese yol açar.

Monosakkaritlerde Oksidasyon ve Redüksiyon Dönüşümleri

1. Oksidasyon: Üronik Asit Oluşumu

Monosakkaritlerin 6. karbonundaki primer alkol grubunun (CH2OH) karboksilik aside (COOH) dönüşmesiyle üronik asitler meydana gelir. Bu süreçte karbonil grubu korunur, yalnızca terminal C-6 oksitlenir.

Glukuronik Asidin Klinik Önemi

• Yapısal Görev: Glukozaminoglikanların (GAG) yapısına katılır. Bunlar arasında hiyalüronik asit, kondroitin sülfat, heparan sülfat ve heparin bulunur. Dermatan sülfatta ise glukuronik asidin epimeri olan iduronik asit yer alır. (Not: Keratan sülfat üronik asit içermeyen tek GAG’dır.)
• Konjugasyon ve Atılım: Bilirubin, steroid hormonlar ve çeşitli ilaçlar UDP-glukuronat kullanılarak glukuronidasyona uğratılır. Bu işlem maddelerin suda çözünürlüğünü artırarak safra veya idrarla vücuttan atılmalarını sağlar.
• Askorbat Sentezi: Birçok hayvanda glukuronat yolu askorbik asit (C vitamini) sentezine uzanır. Ancak insanlarda L-gulonolakton oksidaz enzimi bulunmadığı için C vitamini sentezlenemez; dışarıdan alınması zorunludur.

2. Redüksiyon: Poliol Oluşumu

Şekerlerin aldehit veya keton gruplarının (C=O) indirgenerek alkol gruplarına (CH-OH) çevrilmesiyle çok değerli alkoller olan polioller (şeker alkolleri) oluşur.

Fruktoz Neden İki Poliol Oluşturur?

Glukoz bir aldozdur; aldehit grubunun indirgenmesi tek temel ürün olan sorbitolü oluşturur. Fruktoz ise C-2 pozisyonunda keton grubu taşıyan bir ketozdur. Keton indirgenirken C-2’de yeni bir kiral merkez meydana gelir ve stereokimyasal olarak hem sorbitol hem de mannitol oluşabilir.

Sorbitol Yolu ve Patolojik Süreçler

Sorbitol Biriken Dokular

Aldoz redüktaz aktivitesi yüksek, buna karşın sorbitol dehidrogenaz aktivitesi düşük olan dokularda sorbitol birikir:

• Lens
• Retina
• Schwann hücreleri / Periferik sinirler
• Böbrek
• Bazı damar dokuları

Hücre zarından kolay geçemeyen ve osmotik olarak aktif olan sorbitolün birikimi hücre içine su çekilmesine ve osmotik hasara yol açar.

Klinik Sonuçlar

• Diyabetik Katarakt, Retinopati, Nefropati ve Nöropati: Kontrolsüz diabetes mellitus seyrinde hücre içi sorbitol birikimi ve buna bağlı osmotik hasar gelişir.
• Oksidatif Stres: Aldoz redüktaz reaksiyonunun aşırı çalışması hücresel NADPH depolarını tüketir. NADPH azalması, indirgenmiş glutatyonun (GSH) yenilenmesini engelleyerek oksidatif stresi artırır.

Galaktozemi ve Galaktitol

Klasik galaktozemide veya galaktokinaz eksikliğinde dokularda biriken galaktoz, aldoz redüktaz ile galaktitole dönüşür. Lenste biriken galaktitol osmotik su çekerek infantil katarakta neden olur.