CDK4/6 İnhibitörleri
CDK4/6 inhibitörleri, Cell cycle‘nin G1 → S fazı geçişini engelleyerek tümör hücre proliferasyonunu durduran hedefe yönelik antikanser ilaçlardır.
Günümüzde klinik kullanımdaki üç temel CDK4/6 inhibitörü:
- Palbociclib
- Ribociclib
- Abemaciclib
Etki Mekanizması
Normal hücre döngüsü:
Mitogen
↓
Cyclin D ↑
↓
Cyclin D + CDK4/6
↓
Rb (Retinoblastoma proteini) fosforilasyonu
↓
E2F serbestleşir
↓
DNA sentezi
↓
G1 → S geçişiCDK4/6 inhibitörleri
CDK4/6 inhibisyonu
↓
Rb fosforillenemez
↓
Rb aktif kalır
↓
E2F baskılanır
↓
DNA sentezi durur
↓
G1 fazında hücre döngüsü dururAna etki: G1 fazında hücre döngüsünü durdururlar.
Klinik Kullanım
En önemli endikasyon
Breast cancer ****************
Özellikle:
- ER (+)
- PR (+)
- HER2 (-)
ileri veya metastatik meme kanseri.
Daima endokrin tedavi ile kombine edilir.
Kullanıldığı Kombinasyonlar
- Letrozole
- Anastrozole
- Exemestane
- Fulvestrant
İlaçların Karşılaştırılması
| Özellik | Palbociclib | Ribociclib | Abemaciclib |
|---|---|---|---|
| CDK4 inhibisyonu | + | + | +++ |
| CDK6 inhibisyonu | + | + | Daha zayıf |
| Doz | 21 gün kullan, 7 gün ara | 21 gün kullan, 7 gün ara | Sürekli |
| En önemli toksisite | Nötropeni | Nötropeni | Diyare |
| Karaciğer toksisitesi | Orta | Daha belirgin | Orta |
| QT uzaması | Yok | Belirgin olabilir | Yok |
Yan Etkiler
1. Palbociclib
En sık:
- Nötropeni ******************
- Lökopeni
- Anemi
- Trombositopeni
Nötropeni sıktır ancak febril nötropeni nadirdir.
2. Ribociclib
En önemli yan etkiler:
- Nötropeni
- QT uzaması
- Transaminaz yüksekliği
Bu nedenle:
- Tedavi öncesi ve sırasında EKG
- Karaciğer fonksiyon testleri
izlenmelidir.
3. Abemaciclib
En sık:
- Diyare ****************
- Bulantı
- Halsizlik
Nötropeni diğer iki ilaca göre daha az görülür.
Kontrendikasyonlar
- Şiddetli nötropeni
- Gebelik
- Kontrolsüz enfeksiyon
Ribociclib için ayrıca:
- Uzun QT sendromu
- QT uzatan ilaçlarla birlikte kullanım
İlaç Etkileşimleri
Üçü de büyük ölçüde Cytochrome P450 3A4 üzerinden metabolize olur.
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri
- Klaritromisin
- Ketokonazol
- İtrakonazol
→ İlaç düzeyini artırır.
Güçlü indükleyiciler
- Rifampisin
- Karbamazepin
- Fenitoin
→ Etkinliği azaltır.
TUS / YDUS İçin Yüksek Verimli Noktalar
| Soru | Cevap |
|---|---|
| Hücre döngüsünde etkili olduğu faz | G1 → S geçişi |
| Hedef | CDK4 ve CDK6 |
| Temel etki | Rb fosforilasyonunu engellemek |
| En sık kullanım alanı | HR (+), HER2 (-) metastatik meme kanseri |
| En sık yan etki (Palbociclib/Ribociclib) | Nötropeni |
| En önemli yan etki (Abemaciclib) | Diyare |
| QT uzaması yapan | Ribociclib |
| Sürekli kullanılan ajan | Abemaciclib |
| 21 gün kullanılıp 7 gün ara verilenler | Palbociclib ve Ribociclib |
Klinik Çalışmalar
| İlaç | Önemli Faz III Çalışmaları |
|---|---|
| Palbociclib | PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3 |
| Ribociclib | MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7 |
| Abemaciclib | MONARCH-2, MONARCH-3, MONARCH-E |
Akılda Kalıcı Ezber
- Palbociclib = “P” → Pancytopeni/Nötropeni ön planda
- Ribociclib = “R” → Rhythm (QT uzaması) + Nötropeni
- Abemaciclib = “A” → Abdomen (Diyare) + Sürekli kullanım
Klinik İnci
CDK4/6 inhibitörleri, hormon reseptörü pozitif (HR+), HER2 negatif ileri evre meme kanserinde endokrin tedavi ile birlikte standart tedavinin önemli bir parçasıdır. En sık görülen sınıf yan etkisi nötropeni olmakla birlikte, Ribociclib için QT uzaması, Abemaciclib için ise diyare ayırt edici toksisiteler olarak akılda tutulmalıdır.
