Aşağıdaki sendromlarından hangi ikisi juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) ile ilişkilidir?
A) Nörofibromatozis-1 ve Noonan sendromu
B) Nörofibromatozis-2 ve Down sendromu
C) Kartegener ve Stuge Weber sendromu
D) Turner ve Aplastik Fanconi sendromu
E) Werner ve Bloom sendromu
CEVAP: A
Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) erken çocukluk çağında görülen, çocukluk çağı lösemilerinin %2 kadarını oluşturan ve hematopoetik kök hücrenin klonal bozukluğu sonucu monositik ve granülositik hücrelerin aşırı proliferasyonu ile karakterize habis bir hastalıktır.
JMML ile ilşkili sendromlar Nörofibromatozis-1 ve Noonan sendromudur.
Sorunun doğru cevabı A ve gerekçesi RAS/MAPK yolu üzerinden netleşir. Kısa ama sınavda tam puan getiren şekilde toparlayalım:
Doğru Cevap: A) Nörofibromatozis-1 ve Noonan sendromu
JMML Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML): Erken çocukluk çağında görülür. Hematopoetik kök hücre kaynaklı klonal hastalıktır. Monositik + granülositik proliferasyon patopnömoniktir. En kritik mekanizma: RAS/MAPK sinyal yolunun konstitütif aktivasyonudur.
JMML İLE İLİŞKİLİ SENDROMLAR
1-Nörofibromatozis Tip 1 (NF1); NF1 geni yani nörofibromin ilişkili bir patolojidir. Nörofibromin esasen RAS inhibitörüdür. Nörofibromin Mutasyonda yani NF1 patolojisinde RAS aktivasyonu artar. JMML ile en klasik ilişkili sendromdur.
2-Noonan Sendromu (NS); PTPN11 (SHP-2), KRAS, NRAS mutasyonları ile ilişkilidir. NS de RAS/MAPK yolunun aşırı aktivasyonu, JMML riski ↑ dir. Hatta Noonan ilişkili “JMML-benzeri myeloproliferasyon” görülebilir. Bu nedenle JMML = RAS hastalığı dır.
Diğer Şıklar Neden Yanlış?
B) NF-2 + Down; NF-2, Merlin, RAS ile ilişkili değildir. Down sendromu ise ALL ve AML (özellikle M7) ile ilişkili, JMML değildir.
C) Kartagener + Sturge-Weber; Kartagener siliyer diskinezi ile ilişki bir patolojidir. Sturge-Weber ise bir vasküler malformasyon olup Hematolojik malignite ilişkisi yoktur.
D) Turner + Fanconi anemisi; Fanconi → AML riski ↑ ama JMML değildir. Turner sendromunun da lösemi ilişkisi yoktur
E) Werner + Bloom; DNA onarım bozuklukları olup Solid tümör ve AML riski olabilir ama JMML ile tipik ilişki yoktur.
Juvenil miyelomonositik lösemi, RAS/MAPK yolunun aktivasyonu ile ilişkili olup en sık Nörofibromatozis tip 1 ve Noonan sendromu ile birliktedir.
JMML nadir rastlanan bir kan kanseridir. JMML klonal bir hastalıktır, yani kontrolsüz olarak çoğalan tek bir hücredeki bir veya daha fazla DNA değişikliği (mutasyon) ile başlar. JMML en sık infant ve erken çocukluk döneminde ortaya çıkar. Bir yönden erişkin kronik miyelomonositik lösemiye (KMML) benzer, hem JMML hem de KMML’de “monosit” olarak adlandırılan beyaz küre tipinde değişiklik gerçekleşir.
Monositler normal insan kanının yaklaşık %5-10’unu oluştururlar. Bu hücreler ve “nötrofiller” olarak adlandırılan diğer beyaz küreler kandaki temel mikrop-yiyici ve mikrop-öldürücü hücrelerdir. Monositler kanı terk edip dokuya girdiklerinde istilacı organizmalara saldırır ve enfeksiyonla mücadeleye yardım ederler ve lenfositler gibi diğer kan hücrelerine immün fonksiyonlarını yerine getirmede yardım ederler.
JMML, juvenil kronik miyelojenöz lösemi, kronik granülositik lösemi, çocukluk çağı KMML’si, kronik ve subakut miyelomonositik lösemi ve infantil monozomi 7 sendromu gibi isimlerle de bilinir.
JMML hücreleri kemik iliği ve diğer organlarda akümüle olur, normal sağlıklı hücrelerin yerini alır ve beyaz küre, kırmızı küre ve platelet gibi sağlıklı kan hücrelerinin yeterli sayıda üretimini engeller.
JMML İNSİDANSI
JMML çocukluk çağı lösemi vakalarının yaklaşık %1.5’inden sorumludur. Ortalama tanı yaşı 2 yaştır. Hastalık en sık infantlarda ve 6 yaş altındaki çocuklarda ortaya çıkar. JMML yenidoğanda nadiren görülür fakat 3 – 12 aylık bazı hastalara tanı konmuştur. JMML erkeklerde kadınlardan daha sık görülür ve oran 2.5 : 1’dir.
JMML BELİRTİLERİ VE BULGULARI
Uluslararası JMML Çalışma Grubunun tanı kriterlerinde yer alan belirti ve bulgular şunlardır: Genişlemiş karaciğer, genişlemiş dalak ve/veya genişlemiş lenf nodları, Solukluk, Ateş ve Döküntüdür.
Tanımlanan diğer bulgular ve belirtiler gelişme geriliği, iştah azalması, irritabilite ve kuru öksürüktür.
JMML TANISI
Özellikle çocuk 6 yaş üstündeyse JMML tanısı konmadan önce diğer potansiyel tanılar dikkate alınır. Örneğin 6 yaş altındaki çocuklarda bu broşürün ilk bölümünde tartışılan KMML görülebilir. Ayrıca, her ne kadar 5 yaş altındaki çocuklarda kronik miyelojenöz lösemi (KML) nadiren ortaya çıkarsa da 15 yaş ve altındaki çocuklarda lösemi vakalarının yaklaşık %3’ünü oluşturmaktadır.
JMML tanısında kullanılan testler sitogenetik anomalileri de içine alan aşağıdaki diğer belirti ve bulguları kontrol etmek amacıyla yapılan kan testleri ve kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisini içerir
1-Kanda monosit sayısında persistan artış (1.000/mikrolitrenin [1.000/μl] üstünde)
2-Filadelfia kromozomunun (Ph kromozomu) yokluğu ve BCR-ABL geninin yeniden düzenlenmesi. Ph kromozomu KML hastalarının kemik iliği ve kan hücrelerinde bulunan kromozom 22 anomalisidir
3-Kanda veya kemik iliğinde %20’nin altında blast.
Ayrıca bazı hastalarda aşağıdaki bulgulara rastlanabilir
Orta derecede – şiddetli anemi (düşük kırmızı küre sayısı) ve trombositopeni (düşük platelet sayısı) ile Beyaz küre sayısında artış (100.000/μl’den fazla değil). JMML hastalarının yaklaşık %50’sinde belirli kırmızı küre değişiklikleri vardır. Hastanın yaşına göre normalin üstünde hemoglobin F seviyesi, Karbonik anhidraz (enzim) seviyesi düşüklüğü ve Kırmızı küre yüzeyinde i antijeni ekspresyonu.
JMML HASTALARININ YAKLAŞIK %85’İNDE SİTOGENETİK ANOMALİ OLABİLİR. JMML HASTALARINDA KAYDEDİLEN BAZI SİTOGENETİK ANOMALİLER ŞUNLARDIR
1-Hastaların yaklaşık %25-30’unda ortaya çıkan monozomi 7 ve diğer kromozom 7 anomalileri
2Vakaların %5-10’unda ortaya çıkan ve kromozom 3 ve 8’i içeren anomaliler
3-Hastaların yaklaşık %25’inde ortaya çıkan RAS gen ailesi mutasyonları
4-NF1 geni mutasyonu. JMML hastalarının yaklaşık %30’unda NF1 geni mutasyonu vardır ve yaklaşık %14’ü nörofibromatozis 1 tanısı almıştır. Bir diğer deyişle her ne kadar nörofibromatozis 1 NF1 gen mutasyonu ile ilişkili ise de, NF1 gen mutasyonu olan tüm çocuklarda nörofibromatozis 1 gelişmez. Nörofibromatozis 1 ciltte kahverengi benekler ve bezelye büyüklüğünde tümörler, güneşe maruz kalmayan cilt alanlarında çillenme, optik glioma (optik sinirde görüş alanını etkileyen tümör) ve sinir sistemi, kaslar ve kemiklerde gelişimsel anomalilerle giden ve nadir rastlanan genetik bir durumdur. Nörofibromatozis 1 olan çocuklarda JMML ve diğer miyeloid bozuklukların gelişme riski 500 kat artmıştır.
5-Hastaların yaklaşık %35’inde ortaya çıkan PTPN11 geni mutasyonu. Noonan sendromunun genetik sebebi PTPN11 geni mutasyonudur. PTPN11 gen mutasyonu olan JMML’li çocuklarda Noonan sendromu ile ilişkili özellikler olabilir. Bu özellikler tipik olarak kalp malformasyonu, kısa boy, öğrenme güçlüğü, göğüs çukuru, kan pıhtılaşması bozukluğu ve yüz değişikliğini içermektedir.
JMML TEDAVİSİ
JMML tedavi edilmezse hızla ilerler. Yaygın olarak kullanılan iki JMML tedavi protokolü vardır: Kuzey Amerika Çocuk Onkoloji Grubu (COG) JMML Çalışması ve Çocukluk Çağı MDS ve JMML Avrupa Çalışma Grubu (EWOG-MDS) Çalışması.
Bu çalışmaların hiçbirinde uluslararası kabul gören JMML tedavi protokolü geliştirilmemiştir.
JMML İlaç Tedavisi. Yoğunluğuna bakılmaksızın standart kemoterapi sadece az sayıda hastada etkinlik göstermiştir. 13-cis-retinoik asit tam remisyondan ziyade hastalık stabilizasyonu ve parsiyel remisyona neden olan bazı cevaplar göstermiştir.
JMML’de Kök Hücre Transplantasyonu. Allojenik kök hücre transplantasyonu (akraba olan veya olmayan eşleştirilmiş donörden hastaya kök hücre verilmesi) JMML hastalarının tedavisinde yaygın olarak kullanılmıştır. Her ne kadar bu tedavinin %50’ye varan oranda hastada uzun süreli sürvi sağladığı kaydedilmişse de transplantasyon sonrası hastaların %30-40’ında relaps görülmektedir. Yine de allojenik kök hücre transplantasyonu JMML için bilinen tek kür yöntemidir.
İkinci transplantlar özellikle azaltılmış immünsupresyonla birlikte kullanıldıklarında, muhtemelen daha güçlü graft-versus-lösemi etkisi yaratarak bazı hastalarda yararlı olmuşlardır. Öte yandan, kök hücre transplantasyonu yapıldıktan sonra relaps gösteren JMML hastalarının tedavisinde donör lenfosit infüzyonlarının etkili olmadığı kanıtlanmıştır
JMML Klinik Çalışmaları
Hastanın klinik çalışmalara katılımı yeni ve daha iyi tedavilerin geliştirilmesi açısından önemlidir. Ebeveynler klinik çalışmaya katılımın çocukları için iyi bir tedavi seçeneği olup olmadığı konusunda çocuklarının doktoruyla konuşmalıdırlar.
JMML hastalarında uzun süreli remisyona ulaşmak amacıyla üzerinde çalışma yapılan tedavi örnekleri burada listelenmektedir.
Etanercept JMML hücrelerinin büyümesine yardım ettiği gösterilen ve “tümör nekrozis faktör” (TNF) olarak adlandırılan hormonu bloke eder. Bu ilaç romatoid artrit ve juvenil romatoid arhrit tedavisi için onay almıştır. Yapılan çalışmalarda relaps gösteren JMML hastalarının tedavisindeki etkinliği saptanmaya çalışılmaktadır.
Tipifarnib kanser hücrelerinin büyüme mekanizmalarında gerekli olan enzimleri bloke ederek JMML hücrelerinin büyümesini durduran ve “farnesil transferaz inhibitör” olarak adlandırılan bir ilaçtır. Bu ilaç Çocuk Onkoloji Grubu tarafından yürütülen klinik çalışmaya göre anlamlı bir klinik etkinlik göstermiştir.
İkinci Kök Hücre Transplantasyonu. İlk transplant sonrasında relaps gösteren JMML hastalarında ikinci allojenik kök hücre transplantasyonunun etkinliği konusunda klinik çalışmalar sürdürülmektedir.
JMML HASTASI SONUÇLARI
JMML hastalarının ebeveynlerine sürvileri hakkında çocuklarının doktorundan bilgi almaları tavsiye edilmektedir. Sonuç verilerinin diğer JMML hastası çocukların tedaviye nasıl cevap verdiğini gösterebileceği, ancak herhangi bir çocuğun nasıl cevap vereceği konusunda tahminde bulunamayacağı akılda tutulmalıdır.
JMML hastalarının tedavisi birçok vakada uzun süreli remisyon sağlamamıştır. Bununla birlikte hastanın sonucunu etkileyen bireysel faktörler mevcuttur. Genel olarak, JMML hastalarının görünümü diğer çocukluk çağı kan kanseri hastalarının görünümü kadar iyi değildir; örneğin, akut lösemiler, kronik miyelojenöz lösemi ve lenfoma.
JMML hastalarının ortalama sürvisi 2 yılın altındadır. İstatistikler tedavi almayan hastaların sonuçlarını içermediğinden sürviyi gerçek değerinin altında gösterebilirler.
OLUMSUZ SONUÇLARA NEDEN OLAN FAKTÖRLER ŞUNLARDIR
I-2 yaş altı
II-Düşük platelet sayısı
III-Hemoglobin F seviyesi artışı
Hastalığın spontan olarak geliştiği, Noonan sendromu ve PTPN11 gen mutasyonu olan 1 yaş altında az sayıda vaka mevcuttur. Benzer şekilde RAS mutasyonları olan diğer JMML hastalarında spontan iyileşme kaydedilmiştir.