FTI’LARIN SINIFLAMASI
1-Non-peptidik (Küçük Molekül) FTI’lar Klinikte esas kullanım alanı bulan bu gruptur.
Enzim aktif bölgesine bağlanarak farnesiltransferazı kompetitif/yarı-kompetitif inhibe ederler.
Örnekler Tipifarnib, Lonafarnib ve BMS-214662
Özellikleri; Oral biyoyararlanım (çoğu), HRAS mutasyonlarında etkili ve KRAS/NRAS alternatif geranilgeranilasyon nedeniyle dirençlidir.
Sınav anahtarı: “FTI deyince Tipifarnib”
2-Peptidomimetik FTI’lar; Farnesiltransferazın doğal substratı olan CAAX motifini taklit ederler.
Örnekler L-744,832 ve FTI-276
Özellikleri; Preklinik / deneysel, Klinik kullanım sınırlı, Farmakokinetik dezavantajlar
Daha çok mekanizma sorularında çıkar.
3-Substrat-Benzeri (CAAX-Competitive) FTI’lar; RAS’ın CAAX kutusuna bağlanarak enzimin substratı tanımasını engeller.
Özellikleri; Yüksek özgüllük, Klinik geliştirme zorlukları ve Güncel pratikte sınırlıdır
KLINİK–MEKANİZMA EŞLEŞMESİ
| Özellik | FTI’lar |
|---|---|
| Hedef | Farnesiltransferaz |
| Asıl etki | HRAS |
| KRAS / NRAS | ❌ Direnç (geranilgeranilasyon) |
| Ana kullanım alanı | HRAS mutasyonlu solid tümörler, seçilmiş JMML |
| En bilinen ajan | Tipifarnib |
Önemli Nüans ; FTI’lar “tüm RAS’ları” eşit etkilemez. Sadece HRAS farnesilasyona mutlak bağımlıdır. Bu nedenle “FTI = HRAS ilacı”
Farnesiltransferaz inhibitörleri non-peptidik, peptidomimetik ve substrat-benzeri olarak sınıflanır; klinikte esas etkili olanlar non-peptidik ajanlardır ve HRAS’a özgüdür.
