Fas/FasL mutasyonları sonucu ortaya çıkan hastalık aşağıdakilerden hangisidir?

A) Kronik granülomatöz hastalık

B) Otoimmün poliglandüler sendrom

C) Herediter anjiyonörotik ödem

D) Paroksismal nokturnal hemoglobinüri

E) Otoimmün lenfoproliferatif sendrom

Cevap E

Otoimmün lenfoproliferatif sendrom ve Fas /FasL mutasyonları yine spot hematolojinin sitogenetik kısmını ilgilendiren yeni jenerasyon sorulardan birisi.

Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom (ALPS) Diğer adı Canale–Smith sendromudur. Malign olmayan lenfadenopati, hepatosplenomegali, otoimmün bulgularla giden bir hastalıktır.

Lenfositlerin hücre yüzey reseptörü Fas (CD95)›ın ligandı olan FasL ile etkilşmesiyle indüklenen ve lenfosit apoptozisini sağlayan genlerdeki kalıtsal mutasyonlar sonucu hücresel ölümdeki (apop- tozis) bozukluktan kaynaklanan bir hastalıktır.

Bunun sonucu olarak lenfoid kitlede artışlar ve dolaşımda otoreaktif hücreler bulunur.

Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom (ALPS)

ALPS, T ve B lenfositlerinin programlanmış hücre ölümü olan apoptozisdeki bir kusurdan kaynaklanan nadir, kalıtsal bir bozukluktur.

• Mekanizma (Patogenez):
  • Hastalığın en yaygın nedeni, lenfositlerin apoptozisini başlatan hücre yüzeyi reseptörü olan Fas (CD95/APO-1) genindeki mutasyonlardır (özellikle $FAS$ genindeki germline mutasyonları).
  • Daha az yaygın olarak, Fas’ın ligantı olan FasL (CD178) genindeki veya Fas sinyal yolundaki diğer moleküllerdeki mutasyonlar neden olabilir.
  • Bu mutasyonlar, normalde enfeksiyon veya immün yanıt sona erdikten sonra gereksiz lenfositleri ortadan kaldırması gereken Fas/FasL sinyal yoluyla indüklenen apoptozisi bozar.
• Klinik Bulgular (Lenfoproliferasyon ve Otoimmünite): Apoptozisdeki başarısızlık, lenfositlerin birikmesine yol açar:
  1. Lenfoproliferasyon: Kronik, malign olmayan lenfadenopati ve hepatosplenomegali (dalak ve karaciğer büyümesi).
  2. Otoimmünite: Başta otoimmün sitopeniler (otoimmün hemolitik anemi, nötropeni ve trombositopeni) olmak üzere çeşitli otoimmün fenomenler görülür.
• Ayırıcı Tanı İpucu: ALPS’li hastaların kanında, yüzeylerinde hem T hücresi reseptörleri hem de B hücresi belirteçleri olmayan (çifte negatif, CD4, CD8) anormal bir T hücresi popülasyonu olan çift negatif T lenfositlerin (alpha/beta T hücreleri) artışı tipiktir.

Diğer Seçeneklerin Neden Yanlış Olduğu:

• A) Kronik Granülomatöz Hastalık (KGH): Nötrofillerdeki NADPH oksidaz enzim kompleksini kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucu gelişir. Fagositoz tamamlanamaz ve tekrarlayan enfeksiyonlar görülür.
• B) Otoimmün Poliglandüler Sendrom (APS): Çeşitli endokrin bezlerinin otoimmün yıkımıdır. Özellikle APS Tip 1, AIRE (Autoimmune Regulator) genindeki mutasyonlarla ilişkilidir.
• C) Herediter Anjiyonörotik Ödem (HAE): C1-esteraz inhibitörü eksikliği veya işlev bozukluğu sonucu gelişir.
• D) Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri (PNH): Kan hücrelerinde glikofosfatidilinositol (GPI) çapasını oluşturan PIGA genindeki somatik mutasyonlar sonucu gelişir.

Fas / FasL Mutasyonları → Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom (ALPS)

Doğru cevap: E

ALPS (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome)

ALPS, Fas (CD95), Fas Ligand (FasL) veya Fas yolak komponentlerindeki (CASP10 vb.) germline veya somatik mutasyonlar sonucu gelişen bir apoptoz bozukluğu sendromudur.

Temel mekanizma:
➜ Lenfositlerin programlı hücre ölümüne (apoptoz) gidememesi
➜ Otoimmün lenfositler birikir
➜ Lenf nodları ve dalak büyür
➜ Otoimmün sitopeniler ortaya çıkar

Diğer adı: Canale–Smith sendromu.

Genetik Mekanizma – Fas/FasL Yolu Nasıl Çöker?

Normalde Fas (CD95) reseptörü + FasL etkileşimi:
→ Kaspaz 8/10 aktivasyonu
→ Apoptozis
→ Otoimmün T hücreleri elimine edilir

Mutasyon olursa:

• Otoimmün T ve B hücreleri temizlenemez
• “Double negative T cells” (CD3+ TCRαβ+, CD4–, CD8–) % >1,5 artar
• Lenfoproliferasyon oluşur
• Otoimmünite gelişir

ALPS Klinik Bulguları

A) Kronik Lenfoproliferasyon

• Lenfadenopati (malignite olmadan)
• Hepatosplenomegali

B) Otoimmün bulgular

• Otoimmün hemolitik anemi
• İmmün trombositopeni
• Nötropeni
• Evans sendromu (AIHA + ITP)

C) Artmış malignite riski

• Özellikle Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma riski artar

D) Diğer bulgular

• İltihapsız lenfadenit benzeri durum
• Kronik enfeksiyon eğilimi (hafif)

Laboratuvar Bulguları

ALPS için çok tipik ipuçları:

1) Double-negative T cells (DNT) ↑

• CD3+ TCRαβ+ CD4– CD8– hücrelerin % >1,5 olması diagnostiktir.

2) İnterlökin-10, FasL, Vitronectin ↑

3) IgG, IgA ↑

Hipergammaglobulinemi

4) Periferik yayma: lenfosit baskın görünüm

5) Apoptoz testinde lenfosit ölümü azalmıştır.

Tanı (NIAID Kriterleri)

MAJOR kriterler:

• Kronik (>6 ay) lenfadenopati veya splenomegali
• Double-negative T hücre artışı
• Apoptoz bozukluğu
• Geriatrik olmayan yaş grubu
• Malignite veya enfeksiyon dışlanması

Ek kriterler:

• Pozitif aile öyküsü
• FAS, FASL, CASP10 mutasyonları

Tedavi

Hafif vakalar

• İzlem

Otoimmün sitopeni + semptomatik hastalık

• Kortikosteroid
• IVIG

Steroid bağımlı / dirençli vakalar

• Mycophenolate mofetil (MMF)
• Sirolimus (mTOR inhibitörü) → ALPS’te en etkili ajanlardan biri

Lenfoma gelişirse

• Onkolojik tedavi

Ayırıcı Tanı

ÖZET

• Fas (CD95) veya FasL mutasyonu → apoptoz olmayınca lenfosit birikir → ALPS
• Double-negative T cells ↑ (% >1,5) → en tipik bulgu
• Malignite (lenfoma) riski artmıştır
• Otoimmün sitopeniler çok yaygındır
• Tedavide sirolimus çok etkilidir
• Canale–Smith sendromu ile aynı şeydir
• Sorunun cevabı E — ALPS