Nörodejeneratif hastalıkların histopatolojik bulguları

yazar

Yetmiş dört yaşında bakım hastası iken ölen hastanın otopsi incelemesinde beyinden yapılan histopatolojik kesitlerde Substantia nigra nöromelanin kaybına bağlı depigmentasyon saptanıyor.

Bu hastada aşağıdaki nörodejeneratif hastalıklardan hangisi öncelikle akla gelmelidir?

A) Alzheimer hastalığı

B) Pick hastalığı

C) Multipl sistem atrofisi

D) Huntington hastalığı

E) Parkinson hastalığı

Doğru cevap: (E) Parkinson hastalığı

Nörodejeneratif hastalıkların histopatolojik bulguları santral sinir sistemi patolojisi içinde değinilmesi gereken konulardan. Parkinson hastalığının beyinde görüldüğü anatomik bölge genel olarak bilinmesine rağmen oluşan mikroskobik değişiklikler de bilinmelidir.

Parkinson hastalığı: Para sayar tarzda istirahat tremoru, rijidite ve bradikinezi klinik triadı ile karakterizedir. Temel bozukluk substantia nigrada dopamin sekrete eden nöronların dejeneratif hasarı olmasıdır. Olguların çoğunda bu alanlarda nöromelanin kaybına bağlı depigmentasyon izlenir. Biyokimyasal olarak dopamin ve melanin, tirozin amino asidinden sentezlenir. Dolayısıyla nöron kaybına bağlı dopamin ve melaninin sentezi birlikte azalır. Mikroskobik olarak alpha-synuclein’den oluşan Lewy cisimleri izlenir.

Alzheimer hastalığı: Yaşlılarda görülen en sık demans nedenidir. Nörofibriler tangle’lar, nöritik (senil) plaklar, serebral amiloid anjiyopati, Hirano cisimleri ve granülovakuoler dejenerasyon en önemli mikroskobik değişikliklerdir.

Pick hastalığı: Orta yaşta görülen, 3-10 yıl içinde ölüme götüren ve tek taraflı frontal ya da temporal lob atrofisi ile karakterize hastalıktır. Mikroskobide Pick cisimleri görülür.

Multipl sistem atrofisi: Atipik Parkinson sendromları içinde değerlendirilir. Oligodendrositlerde sitoplazmik alpha-synuclein inklüzyonları ile karakterize sporadik bir hastalıktır. Striatonigral, olivopontoserebellar yollar ve otonom sinir sistemi tutulur.

Huntington hastalığı: Striatal nöronların dejenerasyonu sonucu oluşan otozomal dominant bir hastalıktır. Poliglutamin trinükleotid tekrarı hastalıklarının prototipidir. Huntington proteini birikir. En tipik özellikleri kaudat nükleus, putamen ve globus pallidus’ta atrofidir. Ventriküller simetrik olarak dilatedir.

PARKİNSON HASTALIĞININ PATOLOJİSİ

Makroskopik Bulgular

Substantia nigra pars compacta → kahverengi-siyah pigment kaybı → açık gri görünüm
(sebep: dopamin sentezleyen nöronlarda melanin azalması)

Mikroskopik Bulgular

Nöron kaybı + gliyozis

Hayatta kalan nöronlarda Lewy cisimcikleri; Eozinofilik, yuvarlak, hiyalin inklüzyon olup İçeriği: α-sinüklein‘ dir.

Sinaptik dopaminerjik aktivite belirgin azalır

Önemli noktası

Nöron kaybı = dopamin kaybı

Melanin dopaminin ara ürünü olduğu için pigment de azalır. Bu nedenle depigmentasyon en önemli makroskopik bulgudur.

KARŞILAŞTIRMA: Parkinson ve diğer nörodejeneratif hastalıklar

Alzheimer hastalığı

  • Tangle (tau)
  • Beta-amiloid plaklar
  • Hipokampus ve temporoparyetal atrofi
  • Depigmentasyon YOK

Pick hastalığı (Frontotemporal demans – Pick tipi)

  • Pick cisimcikleri (tau pozitif, yuvarlak inklüzyonlar)
  • Frontal ve temporal lob atrofisi (“bıçak sırtı” atrofi)
  • Substantia nigra pigmenti genelde korunur

Multipl sistem atrofisi (MSA)

  • Atypical Parkinsonian disorder
  • Histoloji: α-sinüklein pozitif glial sitoplazmik inklüzyonlar (oligodendrositlerde!)
  • Striatonigral / Olivopontoserabellar atrofi
  • Depigmentasyon olabilir ama Parkinson kadar tipik değil
  • En kritik fark: inklüzyonlar nöronda değil oligodendrositte

Huntington hastalığı

  • Striatum (kaudat nükleus) atrofi
  • GABAerjik nöron kaybı
  • Koreiform hareketler
  • Makroskopik olarak lateral ventriküller genişler
  • Nigra tutulumu primer değildir

Lewy cisimcikli demans

  • Lewy cisimcikleri + kortikal yayılım
  • Parkinsonizm + demans + görsel halüsinasyon
  • Depigmentasyon olabilir ama bilişsel bozukluk erken
  • Sinükleinopatidir

Tek Cümlelik Özet

“Substantia nigra depigmentasyonu + Lewy cisimciği = Parkinson.”

1. Alzheimer – hangi protein nerde?

Soru 1)
Alzheimer hastalığında görülen nöritik plak ve nörofibriler yumaklar için aşağıdaki eşleştirmelerden hangisi DOĞRUDUR?

A) Plak: fosforile tau; Yumak: β-amiloid
B) Plak: α-sinüklein; Yumak: TDP-43
C) Plak: β-amiloid; Yumak: fosforile tau
D) Plak: prion proteini; Yumak: α-sinüklein
E) Plak ve yumakların her ikisi de TDP-43 ten zengindir

Doğru cevap: C

Açıklama:

  • Alzheimer’da ekstrasellüler nöritik plakların çekirdeği Aβ (β-amiloid),
  • İntrasellüler nörofibriler yumakların ana bileşeni ise hiperfosforile tau proteinidir.
    Diğer seçenekler farklı proteinopatileri (Lewy cisimciği, TDP-43, prion) karıştırmak için verilmiş.

2. Alzheimer – dağılım sorusu

Soru 2)
Alzheimer hastalığında nörofibriler yumakların ilk ve en belirgin olarak görüldüğü beyin bölgesi aşağıdakilerden hangisidir?

A) Substantia nigra pars compacta
B) Striatum
C) Hipokampus ve entorhinal korteks
D) Frontal beyaz cevher
E) Serebellar korteks Purkinje hücreleri

Doğru cevap: C

Açıklama:
Alzheimer’da tau birikimi & nöronal kaybın en erken ve belirgin olduğu alan hipokampus ve entorhinal kortekstir. Bu nedenle ilk semptomlar hafıza bozukluğudur.

3. Parkinson – sinükleinopatiler

Soru 3)
Aşağıdaki nörodejeneratif hastalıkların hangisinde Lewy cisimciği tipik intrasitoplazmik inklüzyon olarak tanımlanır?

A) Parkinson hastalığı
B) Multipl sistem atrofisi (MSA)
C) Progresif supranükleer palsi (PSP)
D) Kortikobazal dejenerasyon (CBD)
E) Huntington hastalığı

Doğru cevap: A

Açıklama:

  • Lewy cisimcikleri α-sinüklein içeren nöronal inklüzyonlardır ve Parkinson ile Lewy cisimcikli demansın temel bulgusudur.
  • MSA da sinükleinopati ancak inklüzyon oligodendrositlerde glial sitoplazmik inklüzyon şeklindedir. PSP ve CBD tauopati, Huntington ise poliglutamin (huntingtin) proteinopatidir.

4. MSA – hangi hücre?

Soru 4)
Multipl sistem atrofisi (MSA) için en karakteristik histolojik bulgu aşağıdakilerden hangisidir?

A) Substantia nigra nöronlarında Lewy cisimcikleri
B) Oligodendrositlerde α-sinüklein pozitif sitoplazmik inklüzyonlar
C) Striatumda nöronal intranükleer huntingtin inklüzyonları
D) Kortikal nöronlarda TDP-43 pozitif inklüzyonlar
E) Astrositlerde GFAP negatifliği

Doğru cevap: B

Açıklama:
MSA, bir sinükleinopatidir ancak Parkinson’dan farklı olarak patolojik birikim oligodendrositlerdedir (glial cytoplasmic inclusions – GCIs). Bu, sınavda en çok sorulan ayrım.

5. Tauopati farkı – PSP

Soru 5)
Progresif supranükleer palsi (PSP) için aşağıdakilerden hangisi en karakteristik histolojik bulgudur?

A) Glial sitoplazmik α-sinüklein inklüzyonları
B) “Tufted astrocyte” görünümü ile birlikte 4R tau birikimi
C) Substantia nigra’da depigmentasyon ve Lewy cisimcikleri
D) Striatumda nükleer huntingtin agregatları
E) Kortikal “Pick cisimcikleri”

Doğru cevap: B

Açıklama:

  • PSP bir 4R tauopatidir.
  • Özellikle tufted astrocyte denilen tau pozitif astrositler ve beyin sapı, bazal ganglionlarda nörofibril demetleri tipiktir.
  • Pick cisimciği frontotemporal lobar dejenerasyon-Pick tipinde; Lewy cisimciği Parkinson’da.

6. Tauopati farkı – CBD

Soru 6)
Kortikobazal dejenerasyonda (CBD) aşağıdaki histopatolojik bulgulardan hangisinin görülmesi beklenir?

A) Balloon (şişkin) nöronlar ve astroglial tau birikimi
B) Glial sitoplazmik α-sinüklein inklüzyonu
C) Alfa-sinüklein pozitif Lewy cisimcikleri
D) Nöronal intranükleer TDP-43 inklüzyonları
E) Spongiform değişiklik ve PrPSc birikimi

Doğru cevap: A

Açıklama:
CBD de bir 4R tauopatidir; kortekste ballooned neurons (achromatic nöron) ve astrositlerde tau pozitif demetler görülür. MSA sinüklein, TDP-43 FTLD/ALS’ye ait, prionlar CJD’de.

7. Pick hastalığı

Soru 7)
Orta yaşta kişilik değişikliği, disinhibisyon, dil bozuklukları ile giden frontotemporal demanslı bir hastada biyopsi materyalinde yuvarlak, argirofilik, tau pozitif sitoplazmik inklüzyonlar görülüyor. Bu lezyonlar aşağıdaki hangi isimle anılır?

A) Lewy cisimcikleri
B) Pick cisimcikleri
C) Negri cisimcikleri
D) Corpora amylacea
E) Rosenthal lifleri

Doğru cevap: B

Açıklama:
Pick cisimcikleri = FTLD-tau (Pick tipi) için tipik tau-pozitif, yuvarlak nöronal inklüzyon. Negri rabies, corpora amylacea yaşlılık değişikliği, Rosenthal lifleri pilositik astrositomda.

8. FTLD-TDP

Soru 8)
Frontotemporal lobar dejenerasyonlu bir hastanın kortikal biyopsisinde, nöron ve glial hücrelerde TDP-43 pozitif sitoplazmik inklüzyonlar saptanıyor. Bu hasta için aşağıdakilerden hangisi daha olasıdır?

A) C9orf72 heksanükleotid tekrar ekspansiyonu eşlik edebilir
B) Parkin (PARK2) mutasyonu ile ilişkilidir
C) Spinocerebellar ataksi tip 3 ile birliktelik beklenir
D) Prion proteini birikimi vardır
E) β-amiloid plakları temel patolojidir

Doğru cevap: A

Açıklama:
FTLD-TDP ve ALS’nin bir kısmı TDP-43 proteinopatisi olup sıklıkla C9orf72 GGGGCC tekrar ekspansiyonu ile ilişkilidir. Diğer genler farklı hastalıklara aittir.

9. Huntington – hangi nöron?

Soru 9)
Huntington hastalığında en erken ve belirgin nöronal kayıp aşağıdaki hangi hücre popülasyonunda görülür?

A) Substantia nigra dopaminerjik nöronları
B) Striatum orta boy GABAerjik nöronları
C) Motor korteks Betz hücreleri
D) Serebellar Purkinje hücreleri
E) Hipokampal CA1 nöronları

Doğru cevap: B

Açıklama:
Huntington’da özellikle kaudat ve putamendeki orta boy GABAerjik nöronlar dejenerasyona uğrar; buna bağlı koreiform hareketler gelişir. Makroskopik olarak kaudat atrofisi ve lateral ventrikül dilatasyonu görülür.

10. ALS – hangi yol?

Soru 10)
Amiyotrofik lateral skleroz (ALS) için aşağıdakilerden hangisi en özgün histopatolojik bulgudur?

A) Kortekste tau pozitif ballooned nöronlar
B) Spinal kord ön boynuz motor nöron kaybı ve kortikospinal traktus demiyelinizasyonu
C) Substantia nigra depigmentasyonu
D) Serebellar dentat çekirdekte PrP birikimi
E) Striatumda huntingtin pozitif inklüzyonlar

Doğru cevap: B

Açıklama:
ALS’de hem alt motor nöronlar (ön boynuz) hem üst motor nöron yolları (kortikospinal trakt) tutulur. Bu ikisinin birlikteliği tanı için kritiktir.

11. ALS – TDP-43

Soru 11)
Sporadik ALS olgularının çoğunda aşağıdaki proteinlerden hangisinin sitoplazmik agregasyonu saptanır?

A) Tau
B) α-sinüklein
C) PrP
D) TDP-43
E) β-amiloid

Doğru cevap: D

Açıklama:
Sporadik ALS’nin büyük kısmı TDP-43 proteinopatisidir. SOD1 mutant ailesel formlarda ise SOD1 agregatları görülür; tau, sinüklein, Aβ başka hastalıklara ait.

12. Prion – spongiform değişiklik

Soru 12)
Aşağıdaki histolojik bulgulardan hangisi Creutzfeldt–Jakob hastalığı için en tipiktir?

A) Glial sitoplazmik inklüzyonlar
B) Spongiform değişiklik (vakuolizasyon) ve PrPSc birikimi
C) Nöron içi Lewy cisimcikleri
D) Nöron içi tau pozitif yumaklar
E) Astrositlerde Rosenthal lifleri

Doğru cevap: B

Açıklama:
CJD’de spongiform (süngerimsi) değişiklik, nöronal kayıp ve anormal PrPSc birikimi tipiktir. Hızlı progresif demans + miyoklonus klinik eşlik eder.

13. Variant CJD

Soru 13)
Variant CJD (BSE ile ilişkili form) için aşağıdaki histolojik bulgulardan hangisi klasik sporadik CJD’den daha belirgindir?

A) Kortikal spongiform değişiklik olmaması
B) “Florid plak” olarak adlandırılan amyloid çekirdekli PrP plakları
C) Lewy cisimcikleri
D) TDP-43 pozitif inklüzyonlar
E) Sadece serebellar Purkinje hücre kaybı

Doğru cevap: B

Açıklama:
Variant CJD’de florid plak denilen, etrafında spongiform değişiklik bulunan PrP amyloid plakları sık görülür. Sporadik formda plaklar daha azdır.

14. Alzheimer – serebral amiloid anjiyopati

Soru 14)
Alzheimer hastalığına sıklıkla eşlik eden serebral amiloid anjiyopatide biriken başlıca protein hangisidir?

A) Aβ (β-amiloid)
B) Tau
C) α-sinüklein
D) TDP-43
E) Transtiretin

Doğru cevap: A

Açıklama:
Alzheimer’da hem parankimdeki plaklarda hem de leptomeningeal/kortikal damar duvarlarında Aβ birikimi olur. Transtiretin familial amiloid polinöropati; diğerleri farklı proteinopatiler.

15. Lewy cisimcikli demans vs Alzheimer

Soru 15)
Lewy cisimcikli demans (DLB) ile Alzheimer hastalığı arasındaki histopatolojik fark için aşağıdakilerden hangisi DOĞRUDUR?

A) DLB’de nörofibriler yumaklar, Alzheimer’da Lewy cisimcikleri baskındır
B) DLB’de kortikal α-sinüklein pozitif inklüzyonlar bulunur
C) Alzheimer’da hiçbir zaman Aβ plakları görülmez
D) DLB’de sadece beyinsapı tutulur, korteks korunur
E) İki hastalık histolojik olarak ayırt edilemez

Doğru cevap: B

Açıklama:

  • DLB: kortikal Lewy cisimcikleri (α-sinüklein), bir sinükleinopatidir; sıklıkla az-çok Alzheimer patolojisi de eşlik eder.
  • Alzheimer’da Aβ plak + tau yumak temel bulgudur. DLB’de de bir miktar tau olabilir ama sinüklein baskındır.

16. Alzheimer erken başlangıç – genetik ipucu

Soru 16)
45 yaşında erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı olan bir bireyde, otopside çok yoğun senil plak ve nörofibriler yumak saptanıyor. Bu olguda aşağıdaki genlerden hangisinde mutasyon bulunması en olasıdır?

A) APP
B) SNCA
C) PRNP
D) HTT
E) SOD1

Doğru cevap: A

Açıklama:
Erken başlangıçlı ailesel Alzheimer formlarında APP (amyloid precursor protein), PSEN1 ve PSEN2 mutasyonları tipiktir. SNCA sinüklein (Parkinson), PRNP prion, HTT Huntington, SOD1 bazı ALS formlarına aittir.

17. Normal basınçlı hidrosefali?

(Bonus karıştırmaca soru; nörodejeneratif taklit)

Soru 17)
Aşağıdaki bulgulardan hangisi normal basınçlı hidrosefaliyi Alzheimer hastalığından ayırmada en AZ yardımı olur?

A) Genişlemiş ventriküllerle birlikte yürüme bozukluğu
B) Üriner inkontinans
C) Kognitif yavaşlama
D) Otopside substantia nigra depigmentasyonu
E) Beyin cerrahisi sonrası LP ile semptomlarda düzelme

Doğru cevap: D

Açıklama:
NPH’de triad: yürüme bozukluğu, demans, inkontinans; LP sonrası klinik düzelme tanı lehinedir. Substantia nigra depigmentasyonu Parkinson’a özgü histolojik bulgudur, bu soruda ayırt ettirici olmaz (nöropatolojik inceleme herkeste yapılmaz) → en az yardımcı bilgi.

18. Alzheimer dışı tauopati

Soru 18)
Aşağıdaki hastalıklardan hangisi primer tauopati DEĞİLDİR?

A) Progresif supranükleer palsi
B) Kortikobazal dejenerasyon
C) Pick hastalığı
D) Multipl sistem atrofisi
E) Bazı frontotemporal demans alt tipleri

Doğru cevap: D

Açıklama:
MSA bir sinükleinopatidir (α-sinüklein glial inklüzyon). Diğerleri tauopatidir: PSP, CBD, Pick, bazı FTLD tipleri.

19. Dentat nükleus – Friedreich ataksisi değil

Soru 19)
Serebellar dentat çekirdekte ve inferior olivary nukleusta belirgin nöronal kayıp ve gliyozis, periferik sinirlerde miyelin kaybı görülen genç hastada hangi nörodejeneratif hastalık düşünülmelidir?

A) Friedreich ataksisi
B) Alzheimer hastalığı
C) Huntington hastalığı
D) Parkinson hastalığı
E) ALS

Doğru cevap: A

Açıklama:
Friedreich ataksisi: spinal kord, periferik sinir, serebellar yollar ve dentat çekirdekte dejenerasyonla giden herediter atakside bu bulgular tipiktir. Diğerleri bu paterni vermez.

20. Nöromelanin kaybı – hangi durum?

Soru 20)
Otopside substantia nigra pars compacta’da belirgin depigmentasyon ve dopaminerjik nöron kaybı saptanıyor. Aynı hastada locus coeruleus’ta da pigmente nöronlarda azalma gözleniyor. Aşağıdaki klinik örneklerden hangisi bu bulgularla en çok örtüşür?

A) Hafif kognitif bozukluk, hafıza yakınması, MR’da hipokampal atrofi
B) İstirahat tremoru, bradikinezi, rijidite ve postüral instabilite
C) Genç yaşta koreiform hareketler, aile öyküsü pozitif
D) Hızlı ilerleyen demans, miyoklonus, EEG’de periyodik keskin dalgalar
E) Erken dönemde halüsinasyonlar, dalgalanan biliş, REM uyku davranış bozukluğu

Doğru cevap: B

Açıklama:
Substantia nigra ve locus coeruleus’ta dopaminerjik ve noradrenerjik nöron kaybı en belirgin olarak Parkinson hastalığında görülür (B).
E seçeneği Lewy cisimcikli demans; onda da nigral kayıp olabilir ama tipik klinik ön planda demanstır.