Kompleks I’in alt birimlerindeki mutasyonlar, **Leigh sendromu da dahil olmak üzere mitokondriyal hastalıklara neden olabilir . Mitokondriyal DNA’dan ( mtDNA ) türetilen çeşitli kompleks I alt birimlerindeki nokta mutasyonları da **Leber’in Kalıtsal Optik Nöropatisine yol açabilir . Kompleks I kusurlarının, belki de reaktif oksijen türleri nedeniyle **Parkinson hastalığının etiyolojisinde rol oynayabileceğine dair bazı kanıtlar vardır (kompleks I, kompleks III gibi, elektronları oksijene sızdırarak oldukça toksik süperoksit oluşturabilir ).