Pirimidin de novo sentezi – Özet Yol

1. Karbamoil fosfat sentetaz II (CPS II)
   • Glutamin + CO₂ + 2 ATP → Karbamoil fosfat
   • Sitoplazmada bulunur (üre döngüsündeki CPS I ile karıştırma: mitokondride, N-asetilglutamat aktivasyonu).
   • Hız kısıtlayıcı basamaktır.
2. Karbamoil fosfat → Orotat → Orotidin monofosfat (OMP) → UMP
3. UMP → UDP → UTP → CTP
4. UDP → dUDP → dUMP → dTMP (timidilat sentaz, N⁵N¹⁰-metilen THF kofaktör).

Kontrol Basamakları

1. Karbamoil Fosfat Sentetaz II (CPS II)

• Ana hız kısıtlayıcı enzim.
• Aktivasyon: PRPP, ATP
• İnhibisyon: UTP (geri besleme inhibisyonu)

2. Aspartat Transkarbamoilaz (ATCase)

• Bazı organizmalarda ikinci bir düzenleyici basamak.
• Aktivasyon: ATP
• İnhibisyon: CTP

3. CTP Sentaz

• UTP → CTP dönüşümünde görevli.
• İnhibisyon: CTP (feedback).

Klinik Önemi

• Orotik asidüri (UMP sentaz eksikliği):
  • Megaloblastik anemi, gelişme geriliği, idrarda orotik asit ↑
  • Tedavi: Uridin verilmesi.
• Antimetabolit ilaçlar:
  • Leflunomid: Dihidroorotat dehidrogenaz inhibitörü.
  • 5-FU: dUMP → dTMP basamağını inhibe eder (timidilat sentaz).
  • Metotreksat: Folat yolunu inhibe eder, dolaylı olarak dTMP sentezini bloklar.

Özet

• Ana kontrol basamağı: CPS II (sitoplazmik, UTP ile inhibe edilir, PRPP ile aktive edilir).
• Diğer kontrol noktaları: ATCase (CTP inhibisyonu, ATP aktivasyonu) ve CTP sentaz (CTP ile inhibisyon).