Temel Fonksiyon
- Sarkoplazmik retikulum (SR) Ca²⁺-ATPaz (SERCA2a) inhibitörüdür.
- Dinlenme sırasında: Fosfolamban SERCA’yı inhibe ederek Ca²⁺’un SR’ye geri alımını yavaşlatır → diastolik dolum yavaşlar.
- Adrenerjik stimülasyon (β1-adrenerjik) → Fosfolamban fosforile olur → SERCA inhibisyonu kalkar → Ca²⁺ geri alımı hızlanır, diastolik dolum artar ve sistolik kontraksiyon gücü artar (pozitif inotropik etki).
Klinik / Patolojik İlgiler
- Mutasyonlar → Genetik dilate kardiyomiyopati (özellikle R14del mutasyonu)
- Kalp yetmezliği tedavisi → Fosfolamban hedefli gen terapileri araştırılıyor (SERCA aktivitesini artırmak için)
- “SERCA inhibitörü → Ca²⁺ geri alımını yavaşlatır”
- “Fosforile olduğunda (β-adrenerjik stimülasyon) → inhibisyon kalkar → kontraksiyon artar”
- “Mutasyon → dilate kardiyomiyopati riski”
Kalp kasında sarkoplazmik-endoplazmik retikulum kalsiyum ATPaz (SERCA) ile ilişkili bulunan, sempatik aktivite durumunda fosforillenerek kalsiyumun sarkoplazmik retikuluma pompalanmasını ve dolayısıyla kalbin gevşemesini hızlandıran protein aşağıdakilerden hangisidir?
A) Ryanodin reseptörü
B) L-tipi kalsiyum kanalı
C) Fosfolamban************
D) Dihidropiridin reseptörü
E) Kalsekestrin
FOSFOLAMBAN: Kalpte ve bazı düzkaslarda bulunan çok önemli bir düzenleyici proteindir. Kalpte dinlenim durumunda SERCA aktivitesini azaltıcı etki gösterir.
Sempatik aktivite ya da egzersiz durumunda fosforillenerek inaktive edilir. Bu SERCA aktivitesini arttırarak sarkoplazmik retikuluma kalsiyum pompalanmasını hızlandırır,
sonuçta bu da kalbin gevşeme hızında ve sistol süresinde kısalmaya neden olur.
Cevap: C
Kardiyomiyositlerde gevşeme (lusitropi), sitozolik Ca²⁺’un hızla sarkoplazmik retikuluma (SR) geri pompalanmasına bağlıdır. Bunu yapan pompa: SERCA2a (Sarcoplasmic/Endoplasmic Reticulum Ca²⁺-ATPase)
Kilit Düzenleyici: Fosfolamban (PLN)
Dinlenim (Bazal) Durum
- Fosfolamban, SERCA’yı inhibe eder.
- SR’ye Ca²⁺ geri alımı yavaşlar.
- Gevşeme hızı sınırlanır.
Sempatik Aktivite (β₁-adrenerjik uyarı)
- β₁ → ↑cAMP → PKA aktivasyonu
- Fosfolamban fosforillenir (Ser16/Thr17)
- Fosforillenmiş PLN SERCA inhibisyonunu kaldırır
- SERCA aktivitesi artar
- SR’ye Ca²⁺ geri alımı hızlanır
- ✔ Gevşeme hızlanır (pozitif lusitropi)
- ✔ SR dolumu artar → bir sonraki atımda daha güçlü kasılma (pozitif inotropi)
Şıkların Kısa Analizi
| Seçenek | Görevi |
|---|---|
| A) Ryanodin reseptörü (RyR2) | SR’den Ca²⁺ salınım kanalı |
| B) L-tipi Ca²⁺ kanalı | Hücre dışından Ca²⁺ girişi |
| C) Fosfolamban | SERCA inhibitörü; fosforillenince inaktive olur ✔ |
| D) Dihidropiridin reseptörü | İskelet kasta T-tübül voltaj sensörü |
| E) Kalsekestrin | SR içinde Ca²⁺ bağlayan depo proteini |
Klinik Korelasyon
- Fosfolamban mutasyonları → Dilate kardiyomiyopati
- Kalp yetmezliğinde SERCA2a ekspresyonu azalır.
- Gene therapy çalışmaları: SERCA2a artırımı
Püf Noktası
- Sempatik aktivite → PLN fosforilasyonu → SERCA ↑ → Gevşeme hızlanır
- Bu mekanizma pozitif lusitropik etki olarak adlandırılır.