Etki Mekanizması
- HIV replikasyon döngüsünde, Gag ve Gag-Pol poliproteinlerinin, HIV proteazı tarafından fonksiyonel proteinlere parçalanması gerekir.
- Proteaz inhibitörleri bu enzimi bloke ederek yapısal proteinlerin oluşmasını engeller.
- Bunun sonucunda olgunlaşmamış, bulaştırıcı olmayan virüsler ortaya çıkar.
Kilit etki noktası: HIV-1 aspartil proteaz enzimi
Başlıca HIV Proteaz İnhibitörleri
1. nesil
Amprenavir (APV)
Fosamprenavir (FPV)
İndinavir (IDV)
Lopinavir (LPV)
Nelfinavir (NFV)
Ritonavir (RTV)
Sakinavir (SQV)
2. nesil
Atazanavir (ATV)
Darunavir (DRV)
Tipranavir (TPV)
TMC-310911
————————-
| İlaç Adı | Kısa Bilgi / Notlar |
| Indinavir | İlk kuşak PI; kristalüri riski |
| Ritonavir | Güçlü CYP3A4 inhibitörü; çoğunlukla farmakokinetik güçlendirici (booster) olarak kullanılır |
| Lopinavir | Genellikle ritonavir ile birlikte kullanılır (Kaletra) |
| Atazanavir | Hiperbilirubinemi; pH bağımlı emilim |
| Darunavir | En güçlü PI’lerden biri; genetik bariyeri yüksektir |
| Saquinavir | Az kullanılır; gastrointestinal yan etkiler |
| Tipranavir | Dirençli HIV suşlarına karşı; hepatotoksisite riski |
| Fosamprenavir | Amprenavir’in prodrug formu |
| Nelfinavir | Gebelikte kullanımına uygun; artık daha az tercih edilir |
Farmakokinetik Özellikler
- Genelde Ritonavir veya Cobicistat ile birlikte kullanılarak metabolizma yavaşlatılır (boost edilir) → Etkinlik artar.
- CYP450 ile etkileşimleri fazladır.
- Karaciğerden metabolize edilir.
Yan Etkiler
| Sistem | Olası Etkiler |
| Metabolik | İnsülin direnci, hiperlipidemi, lipodistrofi |
| Gastrointestinal | Bulantı, ishal, karın ağrısı |
| Hepatik | Hepatotoksisite, transaminaz artışı |
| Dermatolojik | Döküntü, özellikle darunavir ve tipranavir’de |
| Böbrek | Kristalüri (özellikle indinavir ile) |
Direnç Gelişimi
- HIV proteaz geninde mutasyonlar ile gelişebilir.
- Ancak darunavir gibi bazı PI’ler, direnç gelişimine karşı daha toleranslıdır (yüksek genetik bariyer).
Klinikte Kullanım
- Genellikle NRTI çiftleriyle kombine edilir.
- Bazı rejimlerde boost edilmiş PI (örneğin darunavir/ritonavir) 2. basamak veya dirençli HIV’de tercih edilir.
Klinik Vaka Soru Örneği:
Soru:
Bir HIV hastası, bozulmuş glukoz toleransı, lipodistrofi ve hiperlipidemi ile başvuruyor. Kullandığı antiretroviral rejimde aşağıdaki ilaçlardan hangisi bu tabloya en olası katkıda bulunur?
A) Zidovudin
B) Efavirenz
C) Tenofovir
D) Darunavir
E) Enfuvirtid
Doğru Cevap: D) Darunavir
Proteaz inhibitörleri bu tip metabolik sendrom benzeri tabloya yol açabilir.
——————
Proteaz inhibitörleri ( PI’ler ), proteinleri parçalayan enzimlere müdahale ederek etki gösteren ilaçlardır . En bilinenlerinden bazıları, HIV/AIDS , hepatit C ve COVID-19 tedavisinde yaygın olarak kullanılan antiviral ilaçlardır . Bu proteaz inhibitörleri, viral proteazlara (örneğin HIV-1 proteazı ) seçici olarak bağlanarak ve bulaşıcı viral partiküllerin üretimi için gerekli olan protein öncüllerinin proteolitik parçalanmasını engelleyerek viral replikasyonu önler .
Klinik pratikte geliştirilen ve halen kullanılan proteaz inhibitörleri şunlardır:
I-Antiretroviral HIV-1 proteaz inhibitörleri—sınıf kök –navir
Amprenavir
Atazanavir
Darunavir
Fosamprenavir
Indinavir
Lopinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Sakinavir
Tipranavir
II-Hepatit C virüsü NS3 / 4A proteaz inhibitörleri—sınıf kök –previr
Asunaprevir
Boceprevir
Grazoprevir
Glekaprevir
Paritaprevir
Simeprevire
Telaprevir
Voksilaprevir
III-3-kimotripsin benzeri proteaz ( şiddetli akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2 dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere ) inhibitörleri—sınıf kök hücre –trelvir
Ensitrelvir
Nirmatrelvir
Simnotrelvir