1. Shock and Kill
- Latent HIV hücrelerini uyandırır (shock) → sonra öldürür (kill)
- Kullanılan ajanlar: HDAC inhibitörleri, PKC agonistleri, bromodomain inhibitörleri
- Zorluk: Tüm hücreleri aktive etmek zordur, sitotoksik etkiler yüksek olabilir
2. Block and Lock
- Aktif olmayan virüsü uyandırmak yerine sessizleştirir
- Daha güvenli, reaktivasyon riski düşüktür
3. Genetik Mühendislik / CRISPR
- Provirus DNA’sını doğrudan kesip çıkarma (örn: CRISPR-Cas9)
- Hedefe özgü fakat teslim sistemi (delivery) halen büyük engel
4. Biyolojik Ajanlar / Monoklonal Antikorlar
- bNAb’ler (geniş nötralizan antikorlar) + CD8 T hücreleri kombinasyonu
- “kick and kill” veya “block and clear” stratejilerine entegre
5. Hücre Temelli Tedaviler
- CAR-T hücreleri
- CCR5-Δ32 benzeri genetik olarak modifiye T hücreleri
- Berlin ve Londra hastası gibi kemik iliği transplantasyonu yaklaşımları
HIV Eradikasyon Stratejilerinin ve Tat Aşılarının Karşılaştırmalı Tablosu
| Strateji / Yaklaşım | Amaç | Etki Mekanizması | Avantajlar | Dezavantajlar | Gelişim Durumu (2025) |
| Block and Lock | HIV’i kalıcı olarak susturmak, latent rezervuarı “kilitlemek” | Tat inhibisyonu, epigenetik baskı (LTR susturma), transkripsiyon engeli | Uzun vadeli sessizlik, düşük toksisite, rebound azalır | Latent hücreleri ortadan kaldırmaz, kombinasyon gerekebilir | Preklinik → Faz 1 adayları (örn. dCA) |
| Shock and Kill | Latent HIV’i aktive edip bağışıklık sistemiyle yok etmek | LRA (latency reversing agents) + immün aktivasyon | Latent hücreleri ortadan kaldırabilir | Rebound riski, sitotoksisite, eksik aktivasyon riski | Faz 2/3 (romidepsin, vorinostat + bNAb’ler) |
| Gene Editing (CRISPR/Cas9) | HIV proviral DNA’yı genomdan silmek | HIV DNA’sının doğrudan kesilmesi | Teorik kür potansiyeli | Off-target mutasyonlar, güvenlik sorunları | Preklinik, sınırlı insan verisi |
| bNAb’lerle Pasif İmmünizasyon | HIV’i nötralize etmek ve rezervuarı hedeflemek | Env epitoplarına karşı nötralizan antikor infüzyonu | Uzun yarı ömür, spesifik etki, latent hücrelere bağlanabilir | Viral mutasyon riski, maliyetli | Faz 2/3 (VRC01, 3BNC117) |
| Tat Aşıları (aktif immünizasyon) | Tat’a karşı immün yanıt geliştirip virüs çoğalmasını baskılamak | Tat proteiniyle aşı → hücresel ve humoral bağışıklık | Tat’ın replikasyon üzerindeki kilit rolü nedeniyle etkili olabilir | Etkinlik sınırlı, bağışıklık heterojenliği | Faz 1/2a (Tat Oyi, Tat-clade B prototipleri) |
| CAR-T Hücreleri | HIV-in enfekte hücrelerini hedefleyip yok etmek | HIV antijenine özgü T hücre mühendisliği | Spesifik öldürücü aktivite, rezervuarları hedefleyebilir | Karmaşık üretim, toksisite, HIV mutasyonu riski | Faz 1’de sınırlı veri |
| Latency Prevention (Deep Latency) | Latent enfeksiyon gelişimini engellemek (profilaksiye yakın) | HIV entegrasyonunu transkripsiyonel inaktif bölgelere yönlendirme | Uzun vadeli susturma, rebound riski çok düşük | Tam eradikasyon sağlamaz, enfekte hücreler kalır | LEDGIN’lerle preklinikte |
Ek Açıklamalar
- Tat Aşıları: Tat proteini HIV transkripsiyonunun ana regülatörüdür. Aşıyla bu proteine karşı bağışıklık oluşturmak, HIV çoğalmasını baskılayabilir.
- En çok çalışılan prototip: Tat Oyi aşısı (Faz 2a, Uganda)
- Bazı çalışmalarda CD4+ T hücre sayısını artırdığı ve viral yükü azalttığı gözlemlenmiştir.
- Block and Lock & dCA (didehydro-cortistatin A): Tat inhibitörüdür. LTR üzerinden transkripsiyonu engeller. İnsan klinik çalışmalarına geçiş bekleniyor. bNAb veya ART ile kombinasyon önerilir.
- Latency Prevention & LEDGIN’ler: HIV’in, aktif transkripsiyon bölgeleri yerine susturulmuş heterokromatik bölgelere entegre olmasını sağlar. Bu sayede latent rezervuarlar reaktif hale gelmez.