Foliküler tiroid karsinomu ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi doğru değildir ?
A) Tiroid kanserleri içinde görülme sıklığı %25-40’tır.
B) Translokasyon (2;3) ile ilişkili olarak gelişen tiroid karsinomudur.
C) Hematojen yayılım sık görülür.
D) En sık uzak metastazını akciğer ve kemiklere yapar.
E) PAX8: PPARG füzyon geni ile ilişkili olan tiroid karsinomudur.
CEVAP: A
Foliküler karsinomun tüm tiroid kanserleri içinde görülme yüzdesi %5-15 iken, iyot eksikliği olan bölgelerde görülme sıklığı %25-40’lara kadar çıkmaktadır. Ancak iyot eksikliği olan bölgelerde de en sık görülen tiroid kanseri papiller karsinomdur.
Diğer seçenekler foliküler tiroid karsinomu için doğrudur.
Folliküler tiroid karsinomu PAX8: PPARG füzyon geni translokasyon 2;3 ile oluşur.
———————————
Eşleştirilmiş kutu geni 8 , PAX8 olarak da bilinir , insanlarda PAX8 geni tarafından kodlanan bir proteindir .
İşlev
Bu gen, transkripsiyon faktörlerinin eşleştirilmiş kutu ( PAX ) ailesinin bir üyesidir . Bu gen ailesinin üyeleri tipik olarak eşleştirilmiş kutu alanı , bir oktapeptit ve eşleştirilmiş tipte bir homeodomain içeren proteinleri kodlar . PAX gen ailesinin embriyonik gelişim sırasında doku ve organların oluşumunda ve doğumdan sonra bazı hücrelerin normal işlevini sürdürmesinde önemli bir rolü vardır. PAX genleri, kendilerini DNA’nın belirli bölgelerine bağlayan proteinlerin yapımına yönelik talimatlar verir. Bu nükleer protein, tiroid foliküler hücre gelişimi ve tiroid-spesifik genlerin ifadesinde rol oynar . PAX8, büyümeyi, beyin gelişimini ve metabolizmayı düzenlemek için önemli olan hormonları salgılar. Ayrıca böbrek organogenezinin, Müllerian sisteminin ve timüsün çok erken aşamalarında işlev görür. Ek olarak, PAX8 böbrek boşaltım sisteminde, endoserviksin epitel hücrelerinde, endometriumda, yumurtalıkta, fallop tüpünde, seminal vezikülde, epididimde, pankreas adacık hücrelerinde ve lenfoid hücrelerde ifade edilir. PAX8 ve diğer transkripsiyon faktörleri DNA’ya bağlanmada ve tiroid hormonu sentezini yönlendiren genleri (Tg, TPO, Slc5a5 ve Tshr) düzenlemede rol oynar.
PAX8 (ve PAX2), ürogenital sistem morfogenezinin önemli düzenleyicilerinden biridir. Embriyonun ilk böbrek hücrelerinin belirlenmesinde rol oynarlar ve gelişim boyunca temel oyuncular olarak kalırlar.
PAX8’in NK2 homeobox 1 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir .
Klinik önemi
PAX8 geni, tiroid bezinin büyümesinde ve gelişiminde oynadığı rol nedeniyle tiroid disjenezi nedeniyle konjenital hipotiroidizmle de ilişkilidir. PAX8 genindeki bir mutasyon normal gelişimi engelleyebilir veya bozabilir. Bu mutasyonlar, DNA bağlanması, gen aktivasyonu, protein stabilitesi ve ko-aktivatör p300 ile işbirliği dahil olmak üzere proteinin farklı işlevlerini etkileyebilir. PAX gen eksiklikleri, Böbrek ve İdrar Yolunun Konjenital Anomalileri (CAKUT) adı verilen gelişim kusurlarına neden olabilir.
Kanser
PAX8 mutasyonları çeşitli kanser türleri ile ilişkilidir.
Mekanizmalar
PAX8, “ana düzenleyici transkripsiyon faktörü” olarak kabul edilir. Ana düzenleyici olarak, tiroid spesifik olmayan genlerin ifadesini düzenlemesi mümkündür. TP53 ve WT1 gibi bilinen birkaç tümör baskılayıcı gen, insan astrositom hücrelerinde transkripsiyonel hedefler olarak tanımlanmıştır. Tiroid tümörlerinin %90’ından fazlası foliküler tiroid hücrelerinden kaynaklanır. Bir füzyon proteini olan PAX8-PPAR-γ , bazı foliküler tiroid karsinomlarında ve foliküler varyant papiller tiroid karsinomunda rol oynar. Bu dönüşümün mekanizması iyi anlaşılmamıştır, ancak önerilen birkaç olasılık vardır.
Kimerik PAX8/PPARy proteininin baskın negatif etki yoluyla normal PPARy fonksiyonunu engellemesi
Vahşi tip PPARy’nin tüm işlevsel alanlarını içeren kimerik proteinin aşırı ekspresyonu nedeniyle normal PPARy hedeflerinin aktivasyonu
PAX8 fonksiyonunun düzenlenmesinin kaldırılması
Hem vahşi tip PPARy hem de vahşi tip PAX8 yollarıyla ilgisi olmayan bir dizi genin aktivasyonu
PAX 8 geninin foliküler tiroid tümörleriyle bazı ilişkileri vardır. PAX8/PPAR y pozitif tümörlerin nadiren kombinasyon halinde RAS mutasyonlarını ifade ettiği gözlemlenmiştir . Bu, foliküler karsinomların PAX8/PPAR y veya RAS ile iki ayrı yolda geliştiğini düşündürmektedir .
Farklı izoformları kodlayan alternatif transkripsiyonel ekleme varyantları karakterize edilmiştir. [ 5 ] Genlerin açılma mekanizması bilinmemektedir. Bazı çalışmalar renal PAX genlerinin pro-sağkalım faktörleri olarak hareket ettiğini ve tümör hücrelerinin apoptoza direnmesine izin verdiğini ileri sürmüştür. PAX gen ifadesinin aşağı regülasyonu hücre büyümesini engeller ve apoptozu indükler. Bu, böbrek kanserinde terapötik hedefler için olası bir yol olabilir.
Bazı tüm genom dizileme çalışmaları, PAX8’in ayrıca BRCA1’i (karsinogenez), MAPK yollarını (tiroid maligniteleri) ve Ccnb1 ve Ccnb2’yi (hücre döngüsü süreçleri) hedef aldığını göstermiştir. PAX8’in tümör hücresi çoğalması ve farklılaşması, sinyal iletimi, apoptoz, hücre polaritesi ve taşınması, hücre hareketliliği ve adezyonunda rol oynadığı gösterilmiştir.
İlişkili kanser türleri
Bu gendeki mutasyonlar tiroid disgenezisi , tiroid foliküler karsinomu ve atipik foliküler tiroid adenomu ile ilişkilendirilmiştir .
PAX8/PPARy yeniden düzenlenmesi, geleneksel tip foliküler karsinomların %30-40’ını ve onkositik karsinomların (diğer adıyla Hurthle Hücreli Neoplazmalar) %5’inden azını oluşturur.
PAX8 ekspresyonu neoplaztik renal dokularda, Wilms tümörlerinde, over kanserinde ve Müllerian karsinomlarında artar. Bu nedenle, PAX8’in immün tespiti primer ve metastatik renal tümörlerin teşhisinde yaygın olarak kullanılır. PAX8 (veya Pax2) ekspresyonunun yeniden aktive olduğu pediatrik Wilms Tümörlerinde, renal hücreli karsinomun hemen hemen tüm alt tiplerinde, nefrojenik adenomlarda, over kanseri hücrelerinde, mesanede, prostatta ve endometriyal karsinomlarda bildirilmiştir. PAX8 ekspresyonu ayrıca servikal kanser gelişimi sırasında da indüklenir.
PAX8/PPARy ekspresyonu gösteren tümörler genellikle genç yaşta, küçük boyutlu, solid/yuvalanmış büyüme paterni gösteren ve sıklıkla vasküler invazyon içeren tümörlerdir.