CD4 + T lenfositlerin efektör fonksiyonlarının genellikle düzenleyici T hücrelerinin ve bunların çözünür ürünlerinin farklı popülasyonları tarafından kontrol edildiği düşünülmektedir.
B hücrelerinin CD4’e bağlı konak yanıtlarının düzenlenmesindeki rolü daha az anlaşılmıştır.
Şistosomiyazisindaki hepatik yumurta granülomu oluşumu ve fibrozis CD4 + lenfositlere bağlıdır.
Bu patolojik sürecin kontrol edici unsurları; CD8 + T hücrelerini veya T yardımcı (Th) lenfositleri tarafından üretilen çapraz düzenleyici sitokinlerdir.
———————–
Granülomatöz inflamasyon
Granülomatöz inflamasyon, mononükleer fagosit sisteminin 37 hücrelerinin , esas olarak aktive edilmiş makrofajların ve onlardan türeyen hücrelerin kompakt bir koleksiyonunun baskın olduğu bir kronik inflamasyon türü olarak tanımlanabilir . Bu hücreler iyi tanımlanmış fokal lezyonlara kümelenir ve granülom (granül + oma = tümör) tanımı bu özel görünümden kaynaklanır. Ek olarak, granülomlar genellikle diğer hücrelerin, özellikle lenfositlerin ve plazma hücrelerinin ve evrelerine bağlı olarak fibroblastların bir karışımını içerir . Eozinofiller genellikle parazitik ve fungal granülomlarda bulunur.
Aktif makrofaj terimi, makrofajın işlevsel aktivitesinde bir artış meydana geldiğini veya yeni bir işlevsel aktivitenin ortaya çıktığını ima eder. Yeni gelen monositler başlangıçta nükleer ökromatin içeriklerini kademeli olarak artıran, belirgin nükleoller, geniş sitoplazma, serbest ribozomlar, bol Golgi aygıtı, büyük lizozomlar geliştiren ve sonunda aktif makrofajlar adı verilen morfolojiyi edinen basit hücrelerdir.
VAN FURTH ve ark. tarafından tanımlanan mononükleer fagositik sistem ASCHOFF ve çalışma arkadaşları tarafından geliştirilen retikülo-endotelyal sistem konseptinden evrilmiştir ve vücutta yaygın olarak dağılmış olan yüksek derecede fagositik mononükleer hücreler ve öncüllerinden oluşan bir grubu kapsar; birçok morfolojik ve işlevsel özelliği paylaşırlar ve kemik iliğinden kaynaklanırlar. Makrofajlar, monositler, promonositler, monoblastlar, Kupffer hücreleri, mikroglia ve osteoklastlar sistemin bileşenleridir
Makrofajlar, morfolojik ve işlevsel değişikliklerle birlikte gerçekleşen bir olgunlaşma süreci boyunca dolaşımdaki monositler aracılığıyla kemik iliği öncüllerinden kaynaklanır; bu süreç makrofajlar dokulara girdiğinde bile devam eder ve bunlara histiyosit de denir . Çoğu durumda devir süresi yaklaşık bir ila iki haftadı . Monosit üretimi geri bildirim kontrolü altındadır; periferik makrofajlar ve lenfositler, kemik iliğinde kök hücre çoğalması üzerinde hem uyarıcı hem de engelleyici etkileri olan faktörler salgılar. Eksüdasyon, inflamatuar reaksiyondaki makrofajların en önemli kaynağı gibi görünse de, lokal histiyosit çoğalması meydana gelir.
Tüm granülomatojenik faktörler temel bir özelliği paylaşır, yani zayıf parçalanabilir malzemelerdir. Bu nedenle, granülomatöz inflamasyon, patojenlere ve ekzojen veya endojen kökenli kalıcı tahriş edicilere bir yanıt olarak kabul edilebilir . Ancak, çözünür malzemeler, çözünmeyen, parçalanmayan bileşikler oluşturmak için endojen makromoleküllerle birleştiklerinde granülomlar da üretebilirler
GRANÜLOM TİPLERİ
Granülomlar yabancı cisim veya düşük devirli hücre tipleri ve epiteloid, hipersensitivite 12 veya yüksek devirli hücre tipleri olmak üzere iki gruba ayrılır .
1-Yabancı cisim granülomlarında genellikle indükleyici bir ajan tanınır , genellikle makrofajlar ve yabancı cisim dev hücreleri tarafından fagosite edilir. Yabancı cisim granülomu, az sayıda lenfosit ve plazma hücresiyle karışmış fokal makrofaj kümeleri olan zayıf organize olmuş bir granülomdur. Epiteloid hücreler ya azdır ya da yoktur. Hücre kinetiği, makrofajların düşük bir devir hızına sahip olduğunu gösterir; az sayıdaki ölmekte olan hücre, dolaşımdan gelen yeni üyelerle veya lokal hücre çoğalmasıyla değiştirilir. Bu düşük devir hızına sahip lezyonların makrofajları 4-8 hafta yaşar. Granülomatojenik ajanlar, zayıf bir şekilde parçalanabilir olmalarına rağmen, hücreler için nispeten etkisizdir ve toksik değildir. Bağışıklık mekanizmaları, “fagositik granülomlar” olarak kabul edilebilecek yabancı cisim granülomlarının patogenezinde önemsiz bir öneme sahiptir. Makrofajlar ve yabancı cisim dev hücreleri, genellikle dev hücre tarafından içselleştirilmiş olarak görülen indükleyici ajana karşı sıklıkla görülür. İki dev hücre kategorisi, hem yabancı cisim hem de epiteloid granülomlarda görülebilen, ancak farklı oranlarda olan morfolojik özelliklerine göre ayırt edilebilir: çekirdekleri sitoplazmaya düzensiz bir şekilde dağılmış yabancı cisim dev hücresi ve çekirdekleri hücre kenarlarında bulunan ve epiteloid granülomda görülen Langhans hücre tipi . Her iki hücre de nükleer bölünmeden ziyade makrofajların füzyonundan kaynaklanır ve muhtemelen iki veya daha fazla makrofajın tek bir parçacığı fagosite etme girişiminin bir sonucudur, bu da plazma zarlarının füzyonuyla sonuçlanır. Yabancı cisim dev hücreleri, muhtemelen hücre içi sitoskeletonun hareketleriyle Langhans hücrelerine olgunlaşır . Aktin filamentleri hem hücre periferindeki makrofajlarda hem de dev hücrelerde ve perinükleerden periferik sitoplazmaya doğru yayılan mikrotübüllerde gösterilir. Aktin filamentleri, bu hücrelerin fagositik işlevi için önemli elemanlardır. Bu hücrelerin sitoskeletal bileşenlerinin dağılımı, polimorfonükleer lökositler ve fibroblastlar gibi diğer serbest hücrelerde görüldüğü için serbest dolaşan hücrelerin karakteristiği olabilir .
Fagositoz 18 sonrasında monositler tarafından salınan en az bir sitokin, monosit kemo-çekici protein 1 (MCP-1), yabancı cisim granülomu oluşumunda rol oynayabilir. İnsan monositleri, MCP için yüksek afiniteli reseptörlere sahiptir ve biyokimyasal veya biyolojik nitelikteki materyali yutmuş olan makrofajlar tarafından bu sitokinin salınması, daha fazla monosit toplanmasına ve hücre aktivasyonuna neden olur.
2-Epiteloid veya aşırı duyarlılık granülomları , silika ve enfeksiyöz ajanlar gibi makrofajlara zarar veren tahriş edici maddeler tarafından üretilen yüksek dönüşümlü granülomlardır. Bu granülomlarda, bu hücrelerin lezyon içindeki nispeten kısa yaşam süresini (genellikle sadece birkaç gün) ve yüksek ölüm oranını telafi etmek için yüksek oranda makrofaj toplanması ve yerel bölünmesi gözlemlenir . Etken ajan, mevcut olduğunda, genellikle granülomun merkezinde olmak üzere yalnızca küçük bir oranda fagositik hücrede tespit edilir. Epiteloid granülomlar, fagositik ve aktive makrofajlardan epiteloid hücrelere kadar uzanan kohezif bir hücre koleksiyonundan oluşur. Epiteloid hücreler, kendilerini katmanlar halinde düzenler veya lezyonun merkezi kısmında veya nekrotik alanların etrafında ayrı kümeler oluşturur. Bunlar makrofaj öncüllerinden kaynaklanır ve uzun bir ökromatin çekirdeği, belirgin nükleoller ve belirgin endoplazmik retikulum ve birkaç lizozom içeren bol miktarda sitoplazmaya sahiptir. Hücreler yakından ilişkili görünmektedir ve fermuar benzeri dizilerde psödopodlar tarafından birbirine kenetlenmiştir ancak hiçbir bağlantı uzmanlığı yoktur. Epiteloid hücreler sitoplazmada çok sayıda soluk boyanan salgı vakuolleri ve çok az fagositik aktivite kanıtı gösterir . Vakuoller asit fosfataz içermez, bu da lizozomal kökenli olmadıklarını düşündürür. Dahası, makrofajlarda görülen yüzey bağışıklık reseptörlerinin (Fc ve C3b) ekspresyonunun epiteloid hücrelerde önemli ölçüde azaldığına veya bulunmadığına dair kanıtlar vardır. Erken bir aşamada, epiteloid granülomlar makrofajların, birkaç epiteloid hücrenin ve lenfositlerin bir karışımını gösterir. Granülomun merkezindeki lenfositler çoğunlukla CD4 (yardımcı-indükleyici) T lenfositleridir 29 . Granülom olgunlaştığında, periferde fibroblastlarla birlikte B ve esas olarak CD8 (baskılayıcı-sitotoksik) T lenfositlerinden oluşan bir halo görülür. Bu T ve B lenfositlerinin granülomda bulunan antijen/antijenlere özgü ilerleyici klonal genişlemeyi temsil ettiği varsayılır. Çoğunlukla Langhans tipindeki dev hücreler, esas olarak lezyonun merkezinde tespit edilir. Makrofajlarda bulunan Fc ve C3b yüzey reseptörlerini ifade edebilirler ve bakteri ve mantarları fagosite edebilirler.