Prostat kanserinin oluşumu ve progresyonu boyunca normal prostat bezi epitelinde (luminal hücrelerde artış, bazal hücrelerde kayıp olmaktadır. Prostat tümörünün oluşumunda ortaya konulan 3 evre vardır.
Bunlar:
a) intraepitelyal neoplazi (prekanseröz dönem) 698 t bu dönem lüminal hücrelerde hiperplazi ve bazal hücrelerde devam eden bazal hücre kaybı ile karakterizedir, androjen azaltımı tedavisine yanıt verir;
b) androjen bağımlı adenokarsinom gelişimi bu dönemde bazal hücrelerde tamamen kayıp ve kuvvetli luminal hücre fenotipi hakimiyeti görülür;
c) androjen bağımsız adenokarsinom gelişimi (kastrasyon dirençli). Geç evrede metastaz kabiliyeti kazanan kastrasyon dirençli prostat kanseri farklı olarak bazal hücre genleri ve kök hücre genleri açısında zenginleşir
Prostatik intraepitelyal neoplazi (PIN) ilk kez 1969 yılında prostat epitel hücrelerinin neoplastik proliferasyonu olarak tanımlanmış olup 1989’da da terminolojik olarak kabul görmüştür. Prostat kanserinin en iyi bilinen prekürsör lezyonu olup, histolojik olarak epitelde psödostratifikasyonun izlendiği; nükleomegali, hiperkromazi ve belirgin nükleol gibi sitolojik atipi gösteren, invaziv prostat kanseri hücrelerine benzer özellikte bir lezyondur.
Yüksek dereceli prostatik intraepitelyal neoplazi (HGPIN) dışında prekanseröz özellik gösterebilecek diğer lezyonlar atipik adenomatöz hiperplazi (AAH), post atrofik hiperplazi (PAH, PIA: proliferatif inflamatuar atrofi) yanı sıra intraduktal prostat karsinomunun (IDC) ve atipik intraduktal proliferasyonların prekürsör potansiyellerininin olduğuna literatürde bahsedilmektedir
Testosterondan daha güçlü bir androjen olan dihidrotestosteron (DHT) hücre içi androjen reseptörlerine (AR) bağlanarak androjen reseptör konformasyonunu şaperon proteinler aracılığıyla değiştirir, hücre nükleusunda androjen reseptör dimerizasyonunu ve nükleusa girişi açar. Böylece hedef genlerin ekspresyonunu transkripsiyonel düzenleyici bölgeler marifetiyle androjen reseptörü tarafından aktive edilir. Androjen ile aktive edilen KLK3 (PSA kodlayan) geninde olduğu gibi prostat hücrelerine seçici olarak prostata özgü ekspresyon artırıcı bölgeler ile transkripsiyon regülatör bölgelerinin de aktivasyonunu artırır. Neoplastik hücreler androjen reseptör sinyalini bu nedenle sadece proliferasyon için değil diferansiyasyon için de kullanmış olur. Kromozom 21q22 lokusu üzerinde androjen ile düzenlenen bir bölge olan TMPRSS2 ile ETS transkripsiyon faktörleri ailesinin üyelerini kodlayan genler üzerinden prostat kanserinde yaygın görülen somatik füzyonlar olur. ETS füzyonu pozitif tümörlerde, AR-splice variant7 değişikliği içeren tümörlerde, SPOP geni ve FOXA1 geni mutasyonu pozitif tümörlerde AR ile kontrol edilen transkripsiyonel aktivite değişkenlik göstermektedir. AR sinyali gerek lokal gerekse ileri evre metastatik hastalıkta prostat kanseri gelişimi için gereklidir (16). Yine büyüme faktörü reseptörü aracılı tirozin kinaz aktivasyonu gösteren sinyal iletimleri androjen bağımsız olarak transkripsiyonel aktiviteyi prostat kanserinde arttırmaktadır.
Bu da AR ile düzenlenen transkripsiyonel aktivitenin sürekliliğinin düşük seviyelerde androjen varlığında ya da reseptörden bağımsız otonom olarak sürekli transkripsiyonel aktivitenin oluşu ile ileri evre metastatik hastalık gelişimi bu hastalarda androjen eksiltme tedavilerine (ADT) bir müddet sonra yanıtsızlığı açıklamaktadır. Bunun yanında MYC onkogeni aktivasyonu, telomer kısalması ve GSTP1 geninin hipermetilasyonla inaktivasyonunun karsinogenezi başlattığı, TMPRSS2 ve ETS ailesi transkripsiyon faktörü genlerini içeren gen füzyonlarının prostat kanserinde androjen bağımlılığına ve tümör gelişimine katkıda bulunduğu düşünülmektedir
ADT bir müddet sonra yanıtsızlık gösteren lokalize-metastatik hastalıktan kastrasyona dirençli prostat kanserine (CRPC) geçişte ADT’ye direnç moleküler mekanizmalar ile tümörün moleküler biyolojik alt sınıfları (Şekil-3,4,5), intertümöral ve intratümöral heterojenite ile ilişkilidir. Yine özellikle metastatik hastalarda androjen supresyonu ile birlikte tümör hücrelerinde meydana geldiği düşünülen nöroendokrin diferansiyasyon MAPK/ERK yolağının aktifleşmesiyle spesifik bir takım transkripsiyonel faktörlerin ve gen ekspresyonlarının artışıyla birlikte kötü prognozla ilişkilendirilmektedir.