MSS de noradrenalin sentezinin ana merkezi aşağıdakilerden hangisidir?
a-Hipotalamus
b-Amigdala
c-Locus coeruleus **
d-Talamus
e-Hipokampus
Locus coeruleus ( LC ) , locus caeruleus veya locus ceruleus olarak da yazılır , beyin sapının ponslarında bulunan ve stres ve paniğe karşı fizyolojik tepkilerle ilgili bir çekirdektir . Retiküler formasyondaki retiküler aktive edici sistemin bir parçasıdır .
Latincede “mavi nokta” anlamına gelen locus coeruleus, beyinde norepinefrin (noradrenalin) sentezinin ana yeridir. Locus coeruleus ve ürettiği norepinefrinden etkilenen vücut bölgeleri topluca locus coeruleus-noradrenerjik sistem veya LC-NA sistemi olarak tanımlanır . Norepinefrin ayrıca adrenal medulla’dan doğrudan kana salınabilir .
Ponsun aksiyel kesitinde locus coeruleus’u (görüntünün sağ üst kısmı) gösteren mikrograf . Dördüncü ventrikül (yarı üçgen beyaz alan) görüntünün sol üst kısmındadır. Orta hat solda görülmektedir. Sol üst köşedeki büyük beyaz alan, serebellumun olacağı yerdir.
Locus coeruleus (LC), dördüncü ventrikülün lateral tabanındaki rostral ponsun arka bölgesinde yer alır . Çoğunlukla orta büyüklükteki nöronlardan oluşur . Nöronların içindeki melanin granülleri mavi rengine katkıda bulunur. Bu nedenle, mavi çekirdek veya nucleus pigmentosus pontis (ağır pigmentli pontin çekirdeği) olarak da bilinir. Nöromelanin , norepinefrinin polimerizasyonuyla oluşur ve substantia nigra’daki siyah dopamin bazlı nöromelanine benzerdir .
Yetişkin insanlarda (19-78) locus coeruleus, 31.000 ile 60.000 μm 3 arasında değişen büyüklükte toplam 22.000 ila 51.000 pigmentli nörona sahiptir .
Bağlantılar
Bu çekirdeğin projeksiyonları çok uzaklara kadar uzanır. Örneğin, omuriliği , beyin sapını, serebellumu , hipotalamusu , hipokampüsü , talamik röle çekirdeklerini , amigdala , bazal telensefalon ve korteksi innerve ederler . LC’den gelen norepinefrin, beynin çoğunda uyarıcı bir etkiye sahiptir, uyarılmayı aracılık eder ve beynin nöronlarını uyarılarla aktive olmaya hazırlar.
Vücudun önemli bir homeostatik kontrol merkezi olarak locus coeruleus, hipotalamustan afferentler alır. Singulat girus ve amigdala da LC’yi innerve ederek duygusal acı ve stresörlerin noradrenerjik tepkileri tetiklemesini sağlar. Serebellum ve raphe çekirdeklerinden gelen afferentler de LC’ye, özellikle pontin raphe çekirdeği ve dorsal raphe çekirdeğine projeksiyon yapar .
Girişler
Locus coeruleus, öncelikle şu diğer beyin bölgelerinden girdi alır:
Bağlantısı sürekli, uyarıcı olan ve denekteki artan aktivite seviyeleriyle birlikte gücü artan medial prefrontal korteks
Otonomik ve çevresel uyaranları birleştiren Nucleus paragigantocellularis
Bakışla ilgili olan Nucleus prepositus
Diğer fonksiyonlarının yanı sıra locus coeruleus’ta uyarıcı olan oreksin salgılayan lateral hipotalamus .
Çıktılar
Locus coeruleus’tan gelen projeksiyonlar, birincil nörotransmitterleri olarak norepinefrin kullanan nöronlardan oluşur. Bu projeksiyonlar aşağıdaki bağlantıları içerir:
LC → Amigdala ve Hipokampüs
LC → Beyin sapı ve Omurilik
LC → Beyincik
LC → Serebral korteks
LC → Hipotalamus
LC → Tektum
LC → Talamus
LC → Ventral tegmental alan
İşlev
Yaygın projeksiyonları aracılığıyla birçok işlevle ilişkilidir. LC-NA sistemi kortikal, subkortikal, serebellar, beyin sapı ve omurilik devrelerini düzenler. Bu sistemden etkilenen en önemli işlevlerden bazıları şunlardır:
Uyanma ve uyku-uyanıklık döngüsü
Dikkat ve hafıza
Davranışsal ve bilişsel esneklik , yaratıcılık , davranışsal engelleme ve stres (psikolojik)
Bilişsel kontrol
Karar verme ve fayda maksimizasyonu
Duygular
Nöroplastisite
Duruş ve denge
Dünyaya ilişkin tahminlerin büyük ölçüde ihlal edildiği küresel model başarısızlığı
Locus coeruleus, retiküler aktive edici sistemin bir parçasıdır ve hızlı göz hareketi uykusunda neredeyse tamamen inaktif hale gelir .
Patofizyoloji
Locus coeruleus klinik depresyon , panik bozukluğu , Parkinson hastalığı , Alzheimer hastalığı ve anksiyetede rol oynayabilir . Norepinefrin geri alım inhibitörleri ( reboksetin , atomoksetin ), serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri ( venlafaksin , duloksetin ) ve norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörleri ( bupropion ) dahil olmak üzere bazı ilaçların bu bölgedeki nöronlar üzerinde etki göstererek etkili olduğuna inanılmaktadır .
Araştırmalar, norepinefrinin (NE) stres tepkisinden, hafıza oluşumuna, dikkat ve uyarılmaya kadar çok sayıda aktivitenin kritik bir düzenleyicisi olduğunu ortaya koymaya devam ediyor. Birçok nöropsikiyatrik bozukluk, NE tarafından modüle edilen nörodevrelerdeki değişikliklerden kaynaklanır: duygulanım bozuklukları, anksiyete bozuklukları, PTSD, DEHB ve Alzheimer hastalığı. Locus coeruleus’taki (LC) değişiklikler NE işlevinin düzensizliğine eşlik eder ve muhtemelen bu nöropsikiyatrik bozuklukların patofizyolojisinde önemli bir rol oynar.
1-Stres altında
Locus coeruleus, stres sırasında sempatik etkilerin çoğunun aracılık etmesinden sorumludur. Locus coeruleus stresle aktive olur ve buna norepinefrin salgısını artırarak yanıt verir, bu da bilişsel işlevi değiştirir (prefrontal korteks aracılığıyla), motivasyonu artırır ( nucleus accumbens aracılığıyla), hipotalamus-hipofiz-adrenal eksenini aktive eder ve sempatik deşarjı artırır /parasempatik tonu engeller ( beyin sapı aracılığıyla ). Hipotalamus-hipofiz adrenal ekseninin aktivasyonuna özgü olarak norepinefrin, hipotalamustan kortikotropin salgılatıcı faktörün salgılanmasını uyarır, bu da ön hipofizden adrenokortikotropik hormon salınımını ve ardından adrenal bezlerinde kortizol sentezini başlatır . Locus coeruleus’tan salgılanan norepinefrin, üretimini engellemek için geri bildirimde bulunacak ve kortikotropin salgılayan faktör, üretimini engellemek için geri bildirimde bulunacak ve locus coeruleus’a pozitif besleme yaparak norepinefrin üretimini artıracaktır.
LC’nin stresle ilgili bilişsel işlevdeki rolü karmaşık ve çok modludur. LC’den salgılanan norepinefrin, çalışma belleğini artırmak için α2 reseptörleri üzerinde etki edebilir veya aşırı NE, düşük afiniteli α1 reseptörlerine bağlanarak çalışma belleğini azaltabilir.
Psikiyatrik araştırmalar, locus coeruleus’ta başlayan ve amigdalanın bazolateral nükleer kompleksinde sonlanan nöronal yolda (beyin devresi) artan noradrenerjik postsinaptik yanıtlılığın, çoğu stres kaynaklı korku devresi bozukluğunun ve özellikle travma sonrası stres bozukluğunun (PTSD) patofizyolojisinde önemli bir faktör olduğunu belgelemiştir . LC nöronları muhtemelen ” PTSD devresinin” birinci veya ikinci “bacağının” kaynağıdır. II. Dünya Savaşı’ndan ölen Amerikan ordusu gazileri üzerinde yapılan önemli bir 2005 çalışması, savaşla ilişkili PTSD’nin, beynin sağ tarafındaki locus coeruleus’ta ölüm sonrası azalan sayıda nöronla ilişkili olduğunu göstermiştir.
2-Afyon yoksunluğunda
Opioidler, locus coeruleus’taki nöronların ateşlenmesini engeller. Opioid tüketimi durdurulduğunda, locus coeruleus’un artan aktivitesi, opiat yoksunluğu semptomlarına katkıda bulunur. α 2 adrenerjik reseptör agonisti klonidin, locus coeruleus’tan adrenerjik nörotransmisyonu azaltarak bu yoksunluk etkisini ortadan kaldırmak için kullanılır.
3-Rett sendromu
Transkripsiyonel düzenleyici MECP2’nin genetik defekti Rett sendromundan sorumludur . Bir MECP2 eksikliği, Rett Sendromu (RTT) fare modellerinde otonomik ve sempatoadrenerjik sistemle ilgili katekolaminerjik işlev bozukluklarıyla ilişkilendirilmiştir. Locus coeruleus, beyindeki noradrenerjik innervasyonun ana kaynağıdır ve rostral (serebral korteks, hipokampus, hipotalamus) ve kaudal (beyincik, beyin sapı çekirdekleri) beyin bölgelerine yaygın bağlantılar gönderir ve. Gerçekten de, bu yapının bir değişikliği MECP2 eksikliği olan farelerde gözlemlenen çeşitli semptomlara katkıda bulunabilir. Locus ceruleus’taki hücrelerin elektrofizyolojik özelliklerinde değişiklikler gösterilmiştir. Bu Locus Coeruleus hücre değişiklikleri arasında hipereksitabilite ve noradrenerjik innervasyonunun azalmış işlevi yer alır. Katekolamin sentezinde hız sınırlayıcı enzim olan tirozin hidroksilaz (TH) mRNA seviyesinde bir azalma, MECP2-null erkek farelerin tüm ponsunda ve yetişkin heterozigot dişi farelerde tespit edildi. İmmünokantifikasyon teknikleri kullanılarak semptomatik MECP2 eksikliği olan farelerde TH protein boyama seviyesinde, locus coeruleus TH-ekspresyonlu nöron sayısında ve yapıyı çevreleyen dendritik dallanma yoğunluğunda bir azalma gösterildi. Ancak locus coeruleus hücreleri ölmüyor, ancak ponsta apoptotik nöron tespit edilmediğinden tamamen olgun fenotiplerini kaybetme olasılıkları daha yüksek. Araştırmacılar, “Bu nöronlar beyin sapı ve ön beyin boyunca norepinefrinin temel bir kaynağı olduğundan ve Rett Sendromunda bozulan solunum ve biliş gibi çeşitli işlevlerin düzenlenmesinde yer aldığından, locus coeruleus’un MECP2 kaybının CNS işlev bozukluğuna yol açtığı kritik bir yer olduğunu varsayıyoruz. Bu nedenle, normal locus ceruleus işlevinin yeniden sağlanması, Rett Sendromunun tedavisinde potansiyel bir terapötik değere sahip olabilir.” Bu, tüm noradrenerjik sinapslardaki hücre dışı NE seviyelerini artıran bir norepinefrin geri alım inhibitörünün ( desipramin , DMI ) Rett sendromunun bir fare modelinde bazı Rett sendromu semptomlarını nasıl iyileştirdiğini açıklayabilir .
4-Nörodejeneratif hastalıklar
Locus coeruleus, nörodejeneratif hastalıkların birçok formundan etkilenir: genetik ve idiyopatik Parkinson hastalığı , ilerleyici supranükleer palsi , Pick hastalığı ve Alzheimer hastalığı . Down sendromunda da etkilenir . Örneğin, Alzheimer hastalığında locus coeruleus nöronlarının %80’e kadar kaybı vardır , Alzheimer hastalığının fare modelleri, locus coeruleus’un kimyasal yıkımından sonra hızlanmış bir ilerleme gösterir. Alzheimer hastalığının birincil biyobelirteci olan nörofibriler yumaklar , herhangi bir klinik semptomdan on yıllar önce locus coeruleus’ta bulunabilir. Locus coeruleus hücrelerinden gelen norepinefrin, nörotransmitter rolüne ek olarak “varislerden” lokal olarak yayılır. Bu şekilde neokorteks ve hipokampüsteki nöronlar, glial hücreler ve kan damarları etrafındaki mikroçevrede endojen bir anti-inflamatuar ajan sağlar . Norepinefrinin fare mikroglialarını uyararak Aβ kaynaklı sitokin üretimini baskıladığı ve Aβ’nin fagositozunu desteklediği gösterilmiştir . Bu, locus coeruleus dejenerasyonunun AD beyinlerinde Aβ birikiminin artmasından sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. Alzheimer ve Parkinson hastalığında bu bölgedeki pigmentli nöronların dejenerasyonu, Neuromelanin MRI ile canlı olarak görüntülenebilir . Locus coeruleus’un belirgin dejenerasyonu ve noradrenalinin nöroprotektif özellikleri nedeniyle, Ian Robertson , locus coeruleus-noradrenerjik sistemin yaşam boyu yukarı düzenlenmesinin bilişsel uyarımı artırarak nörodejenerasyonu önleyen bilişsel rezerve katkıda bulunabileceğini varsayan ” Bilişsel Rezervin Noradrenerjik Teorisi ” ni önermiştir. Kanıtlar, locus coeruleus bütünlüğünün birincil olarak biyolojik beyin bakımı, bilişsel verimlilik ve azaltılmış nöropatolojik yükten sorumlu olduğunu bildirerek bu teoriyi desteklemektedir .
5-Uyku yoksunluğu
Hayvan çalışmaları, uyku yoksunluğunun locus coeruleus’taki nöron sayısını azaltabileceğini göstermiştir . Bu nedenle, uyku yoksunluğu nedeniyle insan beyin fonksiyonlarına kalıcı hasarlar verme olasılığı tartışma konusu haline gelmiştir.