L-2-hidroksiglutarik asidüri; nadir görülen, otozomal resesif kalıtılan, merkezi sinir sistemini etkileyen nörometabolik bir hastalıktır. Hastalık zeka geriliği, davranış bozukluğu, ataksik yürüyüş, epileptik nöbetler ve makrosefali ile karakterizedir. Beyin manyetik rezonans görüntülemede, simetrik bazal ganglion, subkortikal beyaz cevher ve nükleus dentatus tutulumu vardır. Tanı idrar, plazma veya beyin omurilik sıvısında artmış 2- hidroksi glutarik asit düzeyinin gösterilmesi ile tanı konulur.
L-2-hidroksiglutarik asidüri, çocukluk çağından itibaren başlayan gelişimsel ve kognitif gerilik, nöbetler, davranışsal sorunlar ile ilerleyici serebellar ataksi, piramidal ve ekstrapiramidal sistem bulguları ile seyreden bir nörometabolik hastalıktır. Başlangıç klinik bulgularının özgül olmaması sıklıkla tanısal gecikmeye yol açmaktadır. Hastalığa ait nörogörüntüleme bulguları oldukça özgül olup, dizinde bildirilen hastaların tümünde subkortikal ak madde tutulumu bildirilmiştir.
L-2-hidroksiglutarik asidüri (L2HGA), L2HGDH genine ait homozigot ya da birleşik heterozigot mutasyonların yol açtığı L-2-hidroksiglutarat dehidrogenaz enzimindeki yetersizlik sonucu ortaya çıkan otozomal çekinik kalıtımlı bir nörometabolik hastalıktır
Hastalığın temel klinik bulgularını çocukluk çağında başlayan gelişimsel ve kognitif gerilik, febril ya/ya da afebril nöbetler, denge sorunları ve davranışsal sorunlar; patolojik fizik bakı bulgularını ise ilerleyici serebellar ataksi, piramidal ve ekstrapiramidal sistem bulguları ile makrosefali oluşturur. Akut metabolik dekompanzasyonun beklenmediği, hızlı nörolojik kötüleşmenin genellikle bildirilmediği hastalıkta başlangıç klinik bulgularının özgül olmaması sıklıkla tanının ergenlik ya da erişkin yaş döneminde konulmasına yol açmaktadır
L-2-hidroksiglutarik asidüri hastalığının klinik seyrinde malin beyin tümörlerinin gelişimi de bildirilmiştir
Hastalığa özgü nöroradyolojik bulgular tanı koymayı kolaylaştırmaktadır. Sık görülen beyin manyetik rezonans görüntülemesi (MRG) bulgularını, özellikle subkortikal alanda belirgin olan simetrik ak madde tutulumu ile serebellar dentat nükleus tutulumu oluşturmaktadır. Farklı olgu serilerinde farklı oranlarda bildirilen globus pallidus, putamen ve kaudat çekirdek tutulumunun olduğu hastalıkta, ilerleyen evrelerde serebral ve serebellar atrofi radyolojik bulgulara eklenebilmektedir
Kesin tanı vücut sıvılarında artmış L-2-hidroksiglutarik asidin gösterilmesi ya/ya da L2HGDH geninin moleküler analizi ile konulur
Az sayıda çalışmada riboflavin, karnitin ve flavin adenin dinükleotid (FAD) tedavilerinden kısmi yarar- gören olgu bildirimi yapılmış olsa da halen etkin tedavisi bulunmamaktadır
—————
2-hidroksiglutarik asidüri, kişinin idrarında hidroksiglutarik asit düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesiyle karakterize nadir bir nörometabolik bozukluktur . Otozomal resesif veya otozomal dominanttır .
Sunum
Bu durumun belirtileri/semptomları aşağıdakilerle tutarlıdır:
Zihinsel engellilik ,
Kas hipotonisi
Ensefalit
Nöbetler
Afazi
Neden
2-Hidroksiglutarik asidürinin çoğu formu otozomal resesif kalıtım şekline sahiptir.
Birkaç gendeki mutasyon farklı tipte 2-hidroksiglutarik asidüriye yol açabilir. Örneğin, D2HGDH ve L2HGDH genleri, mitokondride bulunan enzimlerin yapımına yönelik talimatlar sağlar – bu enzimler, hücre aktiviteleri için enerji üreten normal reaksiyon serisinin bir parçası olarak sırasıyla D-2-hidroksiglutaratı ve L-2-hidroksiglutaratı parçalar. Bu genlerden herhangi birinde meydana gelen herhangi bir mutasyon , işlevsel enzimleri kesintiye uğratır ve her iki 2-hidroksiglutaratın da hücrelerde birikmesine izin verir , bu da 2-hidroksiglutarik asidüri tip I’e neden olur. Dahası, L-2-hidroksiglutarik asidüri için tip II’nin ve her iki 2-hidroksiglutarat için karma tipin sırasıyla IDH2 genindeki ve SLC25A1 genindeki mutasyonlardan kaynaklandığı bilinmektedir.
Tanı
Sınıflandırma
2-hidroksiglutarik asidüri organik bir asidüridir ve 2-hidroksiglutaratın stereoizomerik özelliği nedeniyle bu bozukluğun farklı varyantları ayırt edilir:
Tip I-L-2-hidroksiglutarik asidüri
L-2 formu daha yaygındır, şiddetlidir ve esas olarak merkezi sinir sistemini etkiler. Bazal ganglionlar etkilenir ve beynin beyaz cevherindeki kistik kavitasyonlar yaygındır ve bebeklikte başlar. Bu form kroniktir ve hipotoni , titreme ve epilepsi gibi erken semptomlar süngerimsi lökoensefalopati , kas koreodistonisi , zihinsel gerileme ve psikomotor regresyona doğru azalır .
L-2- hidroksiglutarat dehidrogenazı kodlayan L2HGDH ile ilişkilidir .L-2-hidroksiglutarat, 2-oksoglutarat üzerindeki malat dehidrogenazın gelişigüzel etkisiyle üretilir ve L-2-hidroksiglutarat dehidrogenaz, L-2-hidroksiglutaratı 2-oksoglutarata geri oksitleyen bir metabolit onarım enziminin bir örneğidir .
Tip II-D-2-hidroksiglutarik asidüri
D2 formu nadirdir ve makrosefali , kardiyomiyopati , zihinsel gerilik , hipotoni ve kortikal körlük gibi semptomlara sahiptir . D2HGDH’deki çekinik mutasyonlar (tip I) veya IDH2’deki baskın fonksiyon kazanımı mutasyonları (tip II) tarafından oluşturulur .
Tip III-Kombine D-2- ve L-2-hidroksiglutarik asidüri
Kombine form, şiddetli erken başlangıçlı epileptik ensefalopati ve gelişimsel ilerlemenin olmaması ile karakterizedir . Mitokondriyal sitrat taşıyıcısını kodlayan SLC25A1’deki çekinik mutasyonlardan kaynaklanır .
Tedavi
2-Hidroksiglutarik asidüri tedavisi nöbet kontrolüne dayanır, prognoz durumun ne kadar şiddetli olduğuna bağlıdır.