Metforminin Erkek Üreme Fonksiyonu ve Prostat Üzerindeki Etkisi
Metformin, anti-inflamasyon, anti-kanser, anti-aging, anti-mikrobiyal, anti-ateroskleroz ve bağışıklık modülasyonu gibi çoklu pleyotropik etkiler gösteren birinci basamak oral antidiyabetik ilaçtır. Metforminin erkeklerle ilgili sağlık üzerindeki etkileri burada incelenmiş olup, erektil disfonksiyon (ED), steroidogenez ve spermatogenez alt başlıkları altında üreme sağlığına; prostat spesifik antijen (PSA), prostatit, iyi huylu prostat hiperplazisi (BPH) ve prostat kanseri (PCa) alt başlıkları altında prostatla ilgili sağlık üzerine odaklanılmıştır. Güncellenen literatür, metforminin arteriyojenik ED üzerinde potansiyel bir rolü olduğunu ancak testosteron sentezi ve spermatogenez gibi testis fonksiyonları üzerinde tartışmalı ve çelişkili etkileri (koruyucu veya zararlı) olduğunu ileri sürmektedir. Prostatla ilgili sağlık açısından, metformin kullanımı insanlarda daha düşük PSA seviyeleriyle ilişkili olabilir, ancak klinik etkileri daha fazla araştırma gerektirmektedir. Metformun prostatit üzerindeki etkisi hakkında araştırma eksikliği olmasına rağmen, anti-mikrobiyal ve anti-inflamatuar özellikleri aracılığıyla potansiyel faydaları olabilir. Metformin, insülin benzeri büyüme faktörü 1 yolunu inhibe ederek BPH riskini azaltabilir ve bazı çalışmalar metforminin PCa riski üzerinde koruyucu bir rol oynadığını öne sürmektedir. Metforminin PCa için adjuvan tedavi olarak kullanımını araştırmak için birçok klinik çalışma yürütülmektedir ancak şu anda mevcut sonuçlar kesin değildir. Bazı çalışmalar PCa’nın metastazını ve tekrarını azaltmada bir fayda olduğunu öne sürerken, diğerleri herhangi bir fayda göstermemektedir. Metforminin erkek sağlığının geliştirilmesindeki potansiyel faydasını aydınlatmak için daha fazla araştırma çalışması gerekmektedir.
Metformin, 2012 yılından bu yana tip 2 diyabetli (T2DM) hastalar için birinci basamak tedavi olarak önerilen oral bir antidiyabetik ilaçtır Şu anda en çok reçete edilen glikoz düşürücü ilaçtır ve dünyada her yıl 150 milyondan fazla kişiye metformin reçete edilmektedir
Metformin, glikozu düşürmenin ötesinde bağışıklık modülasyonu, anti-ateroskleroz, anti-kanser, anti-yaşlanma, anti-mikrobiyal ve anti-inflamasyon dahil olmak üzere çeşitli yararlı etkiler gösterir
Son zamanlarda, Tayvan’daki Ulusal Sağlık Sigortası’nın ülke çapındaki veri tabanını kullanarak, metformin kullanımının hipertansiyon riskinin daha düşük olmasıyla ilişkili olduğunu da gösterdik, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış, atriyal fibrilasyon nedeniyle hastaneye yatış, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, varisli damarlar, hemoroid, bunama, nodüler guatr, rahim miyomu , osteoporoz/omurga kırığı ve inflamatuar bağırsak hastalığı .
Metformin plasentayı geçebilir ve tükürük bezi, dil, mide, bağırsak, kolon, apandisit, kalp, kas, karaciğer, pankreas, böbrek, yağ dokusu, omurilik, hipotalamus, hipofiz bezi, böbrek üstü bezi, tiroid, yumurtalık, rahim, testisler ve prostat dahil olmak üzere çeşitli dokulara dağılabilir
Metformin hidrofiliktir ve hücre tiplerine bağlı olarak plazma membran monoamin taşıyıcısı ve organik katyon taşıyıcısı (OCT) 1–3 yoluyla hücreye girer ve OCT1 veya çoklu ilaç ve toksik bileşik ekstrüzyon tipi taşıyıcılar (MATE1 ve MATE2) yoluyla hücreden atılır. Serum yarı ömrü yaklaşık 5 saattir ve metabolize edilmeden böbreklerden atılır. Hızla taşınır ve atılır ve oral yoldan alındıktan 10 dakika sonra mesanede görünebilir
Mitokondriyal kompleks I’e bağlanarak mitokondrideki solunum elektron taşımacılığının aktivitesini inhibe eder, adenozin trifosfatın azalmasına ve böylece 5′ adenozin monofosfatla aktive olan protein kinazın (AMPK) aktive olmasına yol açar
Metformin ayrıca hormon, sitokin ve büyüme faktörlerinin ifadelerini ve etkilerini düzenleyerek AMPK’den bağımsız yollar aracılığıyla çeşitli aktiviteler de gösterebilir
Metformin, kadınlarda polikistik over sendromunun (PKOS) tedavisindeki potansiyel faydası açısından araştırılmıştır ve şu anda PKOS’lu kadın hastalarda kısırlık tedavisinde yumurtlama indüksiyonuna ek olarak önerilmektedir . Metforminin erkek sağlığına olan faydaları son araştırmaların odak noktası olmuştur, ancak klinik pratikte yararlılığını doğrulamak için daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. Bu makale, aşağıdaki iki kategoride ilgili literatürde yayınlanan güncellenmiş bilgileri gözden geçirmeyi amaçlamaktadır: erkek üreme sağlığı (penis ve testisler) ve prostatla ilgili sağlık. Erkek üreme sağlığı üç alt başlık altında ele alınacaktır: erektil disfonksiyon (ED), steroidogenez ve spermatogenez. Prostatla ilgili sağlık dört alt başlık altında ele alınacaktır: prostat spesifik antijen (PSA), prostatit, iyi huylu prostat hiperplazisi (BPH) ve prostat kanseri (PCa).
ERKEK ÜREME SAĞLIĞI
Erkeklerin üreme sağlığı ve doğurganlığı, penisin ereksiyon fonksiyonu ve steroidogenez (testosteron sentezi) ve spermatogenezin testis fonksiyonları ile ilişkilidir. Geçtiğimiz on yıllarda, metforminin ilgili konulardaki etkilerini araştırmak için bazı çalışmalar yürütülmüştür ve literatürde birkaç derleme makalesi görülebilir
Bu konu aşağıdaki üç alt başlık altında tartışılacaktır: ED, steroidogenez (testosteron sentezi) ve spermatogenez.
1. Sertleşme bozukluğu
Hayvanlarda metformin, bir sıçan modelinde anjiyotensin II tarafından indüklenen ED’yi, nitrik oksit sentaz ekspresyonunu geri kazandırarak ve anjiyotensin II tarafından indüklenen korpus kavernozumdaki artmış kasılmayı ve azalmış gevşemeyi tersine çevirerek iyileştirdi . Metformin ayrıca obezite ve insülin direnci olan sıçanlarda ED’yi iyileştirdi ve metformin ve ikarisid II’nin (Çin ilacı Epimedium brevicornum’dan türetilen, fosfodiesteraz-5 inhibitör aktivitesine sahip aktif bir bileşen) kombinasyon kullanımıdiyabetli sıçanlarda ED’yi iyileştirdi
2. Steroidogenez
Erken bir çalışma, rahim içinde metformine maruz kalmanın, erkek fetal Deniz Tıbbi Araştırma Enstitüsü (NMRI) farelerinde küçük testis boyutuna ve Sertoli hücrelerinin sayısının azalmasına yol açabileceğini, bunun muhtemelen metformin tarafından indüklenen laktat üretiminin artması sonucu testosteron salgılanmasının azalmasından kaynaklanabileceğini ileri sürmüştür . Araştırmacılar ayrıca metforminin insan ve NMRI fare organotipik kültürlerinde laktat üretimini artırarak testosteron salgılanmasını ve mRNA ekspresyonunu azalttığını; ve insan testislerinin fare testislerine göre metforminin etkisine daha duyarlı olduğunu gösterdiler. Ancak, gebelik diyabeti olan annelerden doğan ve metformin veya insülinle tedavi edilen erkek çocuklarından oluşan bir kohortu açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada takip eden daha sonraki bir insan çalışması, ergenlik öncesi testis boyutunda (muayene sırasında ortalama yaş 60 ay) herhangi bir önemli fark göstermedi
3. Spermatogenez
Diyabetli ve diyabetsiz yetişkin erkek Wistar albino sıçanlarda yürütülen bir çalışma, metforminin ne genotoksik ne de sitotoksik olmadığını ve potansiyel olarak hiperglisemi kaynaklı genomik instabiliteyi koruyabileceğini öne sürdü . Başka bir in vitro çalışma, metforminin Wistar sıçan Sertoli hücreleri için sitotoksik olmadığını ve üreme çağındaki erkek diyabet hastalarında güvenli bir şekilde kullanılabileceğini ileri sürmüştür
PROSTATLA İLGİLİ SAĞLIK
Prostat, metforminin alımı için OCT3’ün en bol ifadesine sahiptir. Bu nedenle, metforminin prostatla ilişkili sağlık üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir. Bu konular aşağıdaki alt başlıklar altında tartışılacaktır: PSA, prostatit, BPH ve PCa.
1. Prostat spesifik antijen
PSA, PCa için yaygın olarak kullanılan bir biyobelirteçtir ve PCa taraması için bir araç ve PCa tedavisi için bir takip belirteci olarak önerilmiştir. 14 yaygın olarak reçete edilen ilacın PCa hücrelerinde (LNCaP hücreleri) PSA mRNA ekspresyonu üzerindeki etkilerini araştıran bir çalışma, betametazonun pozitif etkisi dışında metformin ve insülin dahil diğer tüm ilaçların PSA ekspresyonunu önemli ölçüde etkilemediğini göstermiştir [66 ]. LNCaP hücreleri kullanılarak yapılan daha sonraki bir çalışma da metforminin PSA üzerinde bir etkisi olmadığını buldu. Bununla birlikte, başka bir çalışma, metforminin LNCaP ve C4-2’nin iki insan PCa hücre hattında küçük heterodimer partner etkileşimli lösin fermuarının protein seviyesini yukarı düzenleyerek PSA’yı önemli ölçüde azalttığını ve bunun da androjen reseptör fonksiyonunun inhibisyonuna yol açtığını gösterdi [68 ]. Aksine, Sarmento-Cabral ve diğerlerinin metforminin LNCaP hücrelerinde PSA salgılanmasını etkilemediğini, ancak 22Rv1 hücrelerinde PSA’yı azaltabileceğini gösterdi (p=0,006).
2. Prostatit
Prostatit klinik olarak asemptomatik prostatit, akut bakteriyel prostatit, kronik bakteriyel prostatit ve kronik pelvik ağrı sendromu olarak sınıflandırılabilir . Prostatitin başlıca bakteriyel patojenleri arasında Enterobacteriaceae (en yaygın patojen:%65-80’ini oluşturan Escherichia coli ), Entercocci ve cinsel yolla bulaşan Chlamydia trachomatis ve Mycoplasma genitalium enfeksiyonları. Metforminin prostatit üzerindeki etkilerini araştıran hayvan veya insan çalışmaları hala eksiktir. Ancak metformin anti-bakteriyel, anti-viral ve anti-fungal aktiviteler göstermektedir ve metformin içeren yeni antimikrobiyal kompleksler geliştirilmektedir . Bu nedenle metformin, anti-glisemik, anti-mikrobiyal ve anti-inflamatuar etkileri sayesinde prostatit riskini azaltabilir.
3. İyi huylu prostat hiperplazisi
Hücresel bir çalışma, metforminin insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) ve IGF-1 reseptörünün ekspresyonunu azaltarak ve hücre döngüsünü düzenleyerek iyi huylu prostat epitel hücrelerinin çoğalmasını engellediğini ileri sürmüştür. Yazarlar ayrıca daha sonraki bir inceleme makalesinde metforminin BPH üzerinde olası bir epigenetik etkisi olduğunu ileri sürdüler
4. Prostat kanseri
a) Hücresel ve hayvan çalışmaları
Son zamanlarda yapılan bir hücresel çalışma, hipergliseminin PCa dokularında epitel-mezenkimal geçişi (EMT) indükleyebileceğini ve matriks metalloproteinazların ve sistein-sistein (CC) kemokin ligandlarının ekspresyonunu artırabileceğini ileri sürmüştür; bunlar PCa anjiyogenezisi, invazyonu, proliferasyonu, inflamasyonu ve metastazının önemli biyobelirteçleridir . Bu, hiperglisemi (veya diabetes mellitus) ile PCa arasındaki bağlantıya dair destekleyici veri sağlar.
b) Diyabet ve prostat kanseri riski
İnsanlarda diyabet mellitus (veya metabolik sendrom) ile PCa arasında ters bir ilişki vardır [118 ,119 ], esas olarak beyaz insanlarda yürütülen çalışmalarda gösterilmiştir
c) Metformin kullanımı ve prostat kanseri riski
Tayvan Ulusal Sağlık Sigortası veritabanını kullanan çalışmalar, metformin kullanımına bağlı PCa riskinin daha düşük olduğunu ve tahmini HR’nin 0,467 (95% CI, 0,446–0,488) olduğunu ileri sürmüştür [126 ] ve 0,69 (%95 GA, 0,49–0,96) [127 ], sırasıyla. Bu aynı zamanda bir Danimarka çalışmasında da gözlemlendi (ayarlanmış OR, 0,84; %95 GA, 0,74–0,96) [128 ]. 963.991 erkek denekten oluşan 14 veri setini içeren erken bir meta-analiz, metformin kullanımına bağlı PCa riskinin önemli ölçüde azaldığını tahmin etti (OR, 0,91; %95 GA, 0,85–0,97). Ancak metforminin PCa üzerindeki bu koruyucu etkisi yakın zamanda yapılan bir meta-analizde tutarlı bir şekilde gözlemlenmemiştir
PCa, PI3K-AKT-mTOR (fosfatidilinositol-3-kinaz [PI3K], protein kinaz B [PKB/AKT] ve mTOR) yolunun aktivasyonu ile karakterize edilir ve PI3K-AKT-mTOR yolunu inhibe eden bir tümör baskılayıcı gen olan PTEN eksikliği (10. kromozomda silinmiş fosfataz ve tensin homologu), PCa ile ilişkilidir . Metformin bir AMPK aktivatörüdür ve PTEN’i indükler. Bu nedenle metformin, PCa’nın inhibisyonunda potansiyel olarak etkilidir.
d) Metforminin prostat kanseri için adjuvan tedavi olarak kullanımı
Hücresel bir çalışma, metforminin abirateron veya enzalutamid ile birlikte kullanıldığında olumlu bir sonuç gösterdiğini öne sürse de, İsviçre’de yürütülen ve metastatik kastrasyona dirençli PCa ve PSA ilerlemesi olan 25 erkekten oluşan küçük bir örneklem büyüklüğünün alındığı yakın tarihli bir faz 2 pilot klinik çalışması, abirateron tedavisinin üstüne kullanılan metforminin herhangi bir yararlı etkisini desteklememiştir.
e) Metformin kullanımı ve prostat kanseri prognozu
ABD’de yürütülen retrospektif çalışmalarda PCa’lı hastalarda metformin kullanımına bağlı daha iyi bir prognoz gözlemlendi
Ancak bu, PCa’lı hastalarda metformin kullanımı ile her nedene bağlı ölüm oranı arasında anlamlı olmayan bir ilişki gösteren erken bir meta-analizle desteklenemedi (HR, 0,86; %95 GA, 0,64-1,14) ve 9.241 hastayı içeren 5 veri setini analiz etti