POEMS sendromu polinöropati, organomegali, endokrinopati, M-protein, deri değişiklikleri ile karakterize nadir görülen klonal bir plazma hücre hastalığıdır. Sklerotik kemik lezyonları, Castleman hastalığı, serum VEGF yüksekliği, organomegali, ekstravasküler volüm artışı, papilödem, trombositoz/eritrositoz, restriktif akciğer hastalığı/pulmoner hipertansiyon eşlik eden diğer önemli bulgulardır. Morbidite ve mortalitenin önlenmesinde erken tanı önemlidir. Hastalığı oluşturan plazma hücre klonuna yönelmiş tedavi ile çoğu hastada dramatik yanıtlar alınır. Lokalize hastalığı olanlarda küratif dozda radyoterapi seçilecek tedavidir. Kemik iliğinde klonal plazma hücrelerinin veya üçten fazla kemik lezyonunun varlığı ile tanımlanan sistemik hasatlık varlığında sistemik tedavi gerekir. Uygun hastalarda otolog hematopoetik kök hücre nakli süregen yanıtların oluşmasını sağlar. Olmayan hastalarda melfalan/deksametazon veya lenalidomid/deksametazon kombinasyonları ile yüksek oranda hematolojik ve klinik yanıtlar elde edilebilir. Erken tanı ve doğru tedavi yaklaşımı ile prognoz çok iyidir.
POEMS sendromu, tipik olarak polinöropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati ve deri değişikliklerinin görüldüğü multisistem nadir bir hastalıktır.
Sıklıkla polinöropatinin ilk semptom olması ve karekteristik özelliklerinin Kronik İnflamatuar Demyelinizan Polinöropati (CIDP)‘ye benzemesinden dolayı yanlışlıkla CIDP tanısı alır. CIDP’de tedaviye iyi yanıt alınabilirken POEMS’te aynı tedavi etkili olmaz.
Crow–Fukase Sendromu yada Takatsuki Hastalığı olarak da bilinen POEMS sendromu; polinöropati(P), organomegali(O), endokrinopati(E), monoklonal proteinler(M) ve deri değişiklikleri(S) ile karekterize, multisistem bir bozukluktur. İlk kez 1956 yılında Crow tarafından bildirilen bu sendrom, 1968 yılında Fukase tarafından daha ayrıntılı olarak tanımlanmıştır.
En belirgin bulguları, kronik progresif polinöropati ve motor güçsüzlüktür. Baş harfleri ile POEMS ismini oluşturan belirtiler dışında; sklerotik kemik lezyonları, periferik ödem, asit, effüzyon, polisitemi, güçsüzlük ve çomak parmak gibi daha bir çok belirti eşlik eder. POEMS tanısı koymaya yönelik belirli bir test yoktur, farklı semptom ve bulgular bir araya getirilerek tanı konur.
Literatürde POEMS tanısı için bildirilen bir çok seri bulunmakta ve farklı sayıda tanı kriterleri ileri sürülmektedir. Dispenzieri ve arkadaşları 2003’te yayınladıkları 99 olguluk bir seride tanıda kullanılmak üzere minör kriterleri belirlemişlerdir.
Bu minör kriterler; sklerotik kemik lezyonları, Castleman Hastalığı, organomegali, ödem, endokrinopati, deri değişiklikleri ve papilödemden oluşmaktadır.
Mayor kriterler ise polinöropati ve monoklonal plasmaproliferatif hastalığın bulunmasıdır. POEMS tanısı için iki mayor ve en az bir minör kriterin bulunması yeterli görülmektedir.
Yukarıda sayılan minör kriterler dışında kalan bulgular ise POEMS’e eşlik ettiği bilinen ve POEMS’e eşlik edebilen bulgular olarak iki başlık altında toplanmıştır. POEMS’e eşlik ettiği bilinen bulgular çomak parmak, kilo kaybı, trombositoz, polisitemi ve hiperhidrozdan oluşurken POEMS’e eşlik edebilen bulgular pulmoner hipertansiyon, restrüktif akciğer hastalığı, trombotik diatez, artralji, kardiyomyopati, ateş, B12 düşüklüğü ve diareyi içermektedir.
Yishay ve Eran 2005 yılında yayınladıkları bir çalışmada yeni tanı kriterlerinin yetersiz olduğunu ve tanı kriterlerinin yeniden düzenlenmesi gerektiğini ileri sürmektedir. POEMS tanısında dikkat edilmesi gereken bir başka konu da Kronik İnflamatuar Demyelinizan Polinöropati(CIDP) ile ayrımının yapılmasıdır. Başlangıç bulgusu olan polinöropatinin karekteristik özellikleri CIDP ile benzer olduğundan, sıklıkla CIDP olarak yanlış tanı konabilmektedir
Poems Sendromu’nun insidansı 5. ve 6. dekadlarda pik yapar. Ayırıcı tanıda düzeyi ölçülemeyen monoklonal gammopati(MGUS), CIDP, primer sistemik amiloidozis ve krioglobulinemi yer almaktadır
Bütün POEMS olgularında klinik tabloda çok belirgin olan bir periferik nöropati bulunur. Motor tutuluşu duysal semptomlar takip eder. Semptomlar ayaklardan başlar, uyuşukluk, ürperme ve üşüme hissi olur. Nöropati distalde ve simetrik bir tutuluş sergiler, progresyon göstererek proksimale yayılır. Bazı hastalar ağrıdan yakınırlar.
Nöropati genellikle CIDP’yi taklit eder. POEMS nöropatisinde motor tutuluş daha baskındır, iletim hızları belirgin şekilde azalır ve latansı uzar. İğne EMG’de distal fibrilasyon potansiyelleri, geniş polifazik motor ünit potansiyelleri görülür.
Ju-Hong Min ve arkadaşları 2005 yılında yayınladıkları bir çalışmada POEMS sendromunda sinir iletimindeki azalmanın alt ekstremitelerde daha belirgin ve ara segmentlerdeki etkilenmenin distal etkilenmeden daha belirgin olduğunu bildirmektedir. Yine aynı çalışmada söz ettikleri segment incelemesi ile erken tanı şansı olacağını ileri sürmektedirle.
Sinir biyopsisinde aksonal dejenerasyon ve primer demyelinizasyon saptanır. Amiloid veya immunglobulin depolanmaları olmayan, endonöral ödem ve dağılmış myelin tabakaları da izlenebilir
Hastaların yarısında karaciğer palpe edilebilecek kadar büyüktür. Ancak bizim olgumuzda fizik muayenede ele gelmeyen ancak batın ultrasonografisi ile tesbit edilebilen bir hepatomegali saptandı. POEMS hastalarında %11-30 oranında Castleman Hastalığı bulunduğu ileri sürülmekle beraber çoğu POEMS hastasına lenf nodu biyopsisi yapılmamaktadır
POEMS sendromu ile beraber en sık görülen endokrin anomaliler, primer ve sekonder hipotroidizm, hipogonadizm, adrenokortikal yetmezlik, diyabetes mellitus ve paratroid hormon anormallikleridir. Dispenzieri ve arkadaşları 99 olgudan oluşan serilerinde hastaların %67’sinde en az bir endokrinopati tesbit etmişlerdir. Hipotroidizm ve diabetes mellitus en sık görülen endokrinopatilerdir.
Tiroid fonksiyon testleri normal sınırlarda bulunan hastamızda klinikte izlendiği süre içinde kan şekeri yükseklikleri tesbit edilmiş ve Diabetes Mellitüs tanısı konmuştu.
Erkeklerde erektil disfonksiyon, kadınlarda menstrüel siklus bozuklukları şeklinde ortaya çıkan hipogonadizm de en sık endokrin bozukluklardan biridir.
Monoklonal plasmaproliferatif hastalık POEMS’in en önemli bulgularından biridir. Monoklonal proteinler çok küçük olduklarından immun fiksasyon yapılmayan hastaların üçte birinde serum elektroforezi ile saptanamayabilir
Tüm olguların %50 ile 90’ı arasındaki oranlarda deri değişiklikleri bildirilmektedir. En yaygın değişiklik hiperpigmentasyondur. Ekstremitelerde normalden kaba ve uzun tüylenme olabilir. Deride kalınlaşma, akrosiyanoz beyaz tırnak ve çomak parmak ta tanımlanan deri bulguları içindedir
Hastaların yaklaşık %95’inde tesbit edilen osteosklerotik lezyonlar bizim hastamızda izlenmedi. Bununla beraber %50 oranında görülen trombositoz ve %55 oranında görülen papilödem de oluşmadı. Hastalık sürecinin ilerlemesi ile beraber alt ekstremitelerde daha belirgin olan ödem, asit ve plevral effüzyon tesbit edildi. Literatürde bu bulguların hastaların yaklaşık olarak üçte birinde görüldüğü belirtilmektedir
POEMS tedavisine yönelik randomize kontrollü bir çalışma yoktur fakat radyasyon tedavisi, alkilatör temel tedavi ve kortikosteroid tedavisinin yararlı olduğunu bildiren yayınlar vardır. Siklofosfamidin tek veya prednisolonla kombine uygulanmasından %40 hastada klinik iyileşme sağlandığı bildirilmektedir. POEMS sendromlu hastaların %40’ı da melphalan tedavisine yanıt verir.
Yazarlar tarafından prognozun kötü olduğu bildirilmektedir. Yaşam süresi 12 ile 165 ay arasında değişmektedir. Ortaya çıkan bulguların sayısı yaşam süresini etkilemez. Sadece ekstravasküler volüm yüklenmesi ve çomak parmak yaşam süresi üzerine etkilidir. Bu bulguların olduğu hastalarda yaşam süresi 31 ile 79 ay arasında değişmektedir. Hastaların çoğunluğu kardiyorespiratuar yetmezlik veya enfeksiyon nedeniyle kaybedilirler.
Alt ekstremiteden başlayan kronik simetrik polinöropatilerde POEMS sendromu ayırıcı tanıda mutlaka düşünülmeli, eletrofizyolojik özellikleri ve serum elektrıforezi ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Nadir görülen bir polinöropati nedeni olmasına rağmen erken tanı , tedavi için hastaya ve hekime zaman kazandırması açısından önem taşımaktadır.
———————–
POEMS sendromu ( osteosklerotik miyelom , Crow-Fukase sendromu, Takatsuki hastalığı veya PEP sendromu olarak da adlandırılır ) anormal plazma hücrelerinin bir klonundan kaynaklanan nadir bir paranoplastik sendromdur . POEMS adı, hastalığın bazı önemli belirti ve semptomlarının ( polinöropati , organomegali , endokrinopati , myeloma proteini ve cilt değişiklikleri ) ve PEP’in ( polinöropati , endokrinopati , plazma hücre diskrazisi ) kısaltmasıdır .
Çoğu neoplazmanın belirti ve semptomları, neoplazm hücrelerinin dokuları istila etmesi ve tahrip etmesiyle oluşan kitlesel etkilerden kaynaklanır . Paraneoplastik sendroma neden olan bir kanserin belirti ve semptomları, sendromun neoplazm hücreleri tarafından hormonlar , sitokinler veya immünoglobulinler gibi humoral faktörlerin salınmasından ve/veya bağışıklık sisteminin neoplazma verdiği yanıttan kaynaklanır. POEMS sendromundaki belirti ve semptomların çoğu, en azından kısmen, anormal bir immünoglobulinin , yani bir miyelom proteininin ve kötü huylu plazma hücreleri tarafından belirli sitokinlerin salınmasından kaynaklanır
POEMS sendromu genellikle orta yaşlarda başlar (ortalama başlangıç yaşı 50’dir) ve kadınlardan iki kat daha fazla erkeği etkiler.
Belirtiler ve semptomlar
POEMS sendromunun belirti ve semptomları oldukça değişkendir. Bu durum genellikle ilk semptomların başlangıcı ile tanı arasında uzun gecikmelere (örn. 13-18 ay) yol açar. POEMS kısaltmasının belirttiği belirti ve semptomlara ek olarak, hastalığın diğer belirti ve semptomlarını tanımlamak için PEST kısaltması kullanılır. PEST, Papillemadema , Ekstravasküler hacim yüklenmesinin kanıtı ( assit , plevral efüzyon , perikardiyal efüzyon ve alt ekstremite ödemi ), Sklerotik kemik lezyonları ve Trombositoz / eritrositoz (yani kan trombositlerinde ve kırmızı kan hücrelerinde artış ) anlamına gelir. Hastalığın diğer özellikleri arasında lökositoza eğilim , kan pıhtısı oluşumu , anormal akciğer fonksiyonu ( restriktif akciğer hastalığı , pulmoner hipertansiyon ve bozulmuş akciğer difüzyon kapasitesi ), sitokin vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) kan seviyelerinin çok yüksek olması ve multisentrik Castleman hastalığının belirti ve semptomlarıyla örtüşme yer alır .
Ortak özellikler
Hastalığın daha yaygın özellikleri POEMS kısaltmasında özetlenmiştir: Papil ödemi ( optik diskin şişmesi ) (genellikle ancak her zaman artan intrakraniyal basınca bağlı değildir ) POEMS sendromunun en yaygın göz belirtisidir ve vakaların ≥%29’unda görülür. Daha az sıklıkta görülen göz bulguları arasında kistoid makula ödemi , seröz makula dekolmanı , infiltratif orbitopati ve venöz sinüs trombozu bulunur. POEMS sendromlu hastalarda bazı özellikler gözlemlenmiştir ancak sendromun kendisinin bir parçası olup olmadığı henüz kesin değildir. Bunlar arasında kan pıhtısı oluşumuna yatkınlık , eklem ağrısı , kardiyomiyopati (sistolik disfonksiyon), ateş , düşük B12 vitamini düzeyleri ve ishal bulunur .
Patogenez
Bu paraneoplastik hastalığın temel özellikleri tanımlanmış olsa da, gelişimi, ilerlemesi ve belirtilerinin ardındaki kesin mekanizma hâlâ belirsizliğini koruyor. Miyeloma proteininin ve VEGF’nin aşırı üretimi , hastalığın çoklu organ özelliklerinin bazılarının altında yatan neden olabilir, ancak hepsini açıklamak için yeterli değildir. Klonal plazma hücreleri tarafından üretilen ve muhtemelen birbirleriyle ve VEGF ve miyelom proteinleriyle birlikte çalışan çeşitli diğer sitokinlerin , POEMS sendromunun birçok özelliğini aracılık ettiği öne sürülmektedir. POEMS sendromunda tespit edilen ve katkıda bulunduğundan şüphelenilen diğer sitokinler arasında interlökin 1β , interlökin 6 ve TNFα bulunur . Bununla birlikte, bu paraneoplastik faktörlerden bazılarının tek başlarına çalışarak hastalığın belirli özelliklerine önemli bir katkıda bulunması muhtemel görünmektedir. Örneğin, kan damarı oluşumunu uyarma yeteneği göz önüne alındığında VEGF’nin , POEMS sendromundan etkilenen lenf düğümleri gibi birçok dokuda görülen patolojik hiper-vaskülarizasyon değişikliklerine en büyük katkıda bulunan faktör olması muhtemeldir .
Tanı
POEMS sendromunun tanısı, iki zorunlu kriterin karşılanması, diğer 3 ana kriterden en az birinin karşılanması ve 6 küçük kriterden en az birinin karşılanması temelinde konur.
ZORUNLU MAJOR KRİTERLER
Polinöropati
Subakut , distal, simetrik sensörimotor nöropati , allodini ve hiperpati ile birlikte POEMS sendromunun en sık görülen sunumudur. Nöropati genellikle ilk özelliktir ve tek başlangıç semptomu olabilir. Klinik muayenede hem büyük hem de küçük lif duyusal modalitelerini etkileyen distal zayıflama , güçsüzlük ve duyusal bozukluk görülebilir .
Plazma hücre diskrazisi
Plazma hücre diskrazileri, kemik iliği ve yumuşak dokulardaki normal plazma hücrelerinin değişikliğe uğradığı bir grup monoklonal gammopatidir . POEMS sendromu genellikle IgA veya IgG lambda sınırlı plazma hücresi disfonksiyonu ile ilişkilidir. İliak krest biyopsilerinde , POEMS sendromlu hastalarda genellikle birkaç monoklonal plazma hücresi bulunur . Lokalize hastalığı olan hastalarda, iliak krest biyopsileri normal olabilir. Diğer yaygın bulgular megakaryosit hiperplazisi ve kümelenmesi ile alışılmadık megakaryosit görünümleriydi. Atipik plazma hücreleri, osteosklerotik lezyonlarda normal iliği istila ederek kemik lamellerinin sklerozuna neden olur .
1-MAJOR KRİTERLER
a-Castleman hastalığı
Castleman hastalığı (CD), yüksek interlökin-6 seviyeleriyle karakterize nadir görülen heterojen bir lenf nodu bozukluğudur . Nöropati, POEMS sendromu olan veya olmayan CD hastalarında ortaya çıkabilir. [ 11 ] CD ve POEMS örtüşme eğilimindedir, POEMS sendromu hastalarının yaklaşık %15-24’ünde de CD vardır ve çoğunluğu hiyalin vasküler tiptedir.
b-Sklerotik kemik lezyonları
Osteosklerotik lezyonlar hastaların yaklaşık %95’inde belgelenmiştir. Kemik lezyonları sklerotik , sklerotik kenarları olan litik veya ikisinin bir karışımı olabilir ve çorba köpüğü görünümündedir. Hastaların yaklaşık yarısında tek bir kemik lezyonu bulunurken diğer yarısında birkaç lezyon vardır. Kemik lezyonlarının en yaygın yerleri pelvis , omurga , kaburgalar ve proksimal ekstremitelerdir.
c-Vasküler endotelyal büyüme faktörü
Plazma ve serumdaki VEGF düzeyleri POEMS hastalarında önemli ölçüde daha yüksektir ve hastalık aktivitesiyle ilişkilidir. Osteoblastlar , kemik dokusu , makrofajlar , tümör hücreleri , plazma hücreleri ve megakaryositlerin hepsi VEGF ifade eder; hem IL1 hem de IL6’nın VEGF sentezini artırdığı kanıtlanmıştır . VEGF normalde endotel hücrelerini hedef alır ve hem hızlı hem de geri dönüşümlü olan vasküler geçirgenlikte bir artışa neden olur. Artan VEGF , organomegali , ödem , cilt anormallikleri ve nöropati dahil olmak üzere POEMS’nin çeşitli klinik özelliklerini ve ayrıca endoneurial ödemli kan damarlarının mikrovasküler geçirgenliğini artırmayı açıklayabilir .
2-MİNOR KRİTERLER
a-Organomegali
POEMS sendromu hastaların %50-78’inde hepatomegali , splenomegali ve lenfadenopati ile ilişkilendirilmiştir . Organomegali genellikle minimaldir ve büyük boyutlu hastalık nadirdir.
b-Ekstravasküler hacim yüklenmesi
POEMS hastalarının %80’inin periferik ödem , asit , plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyon dahil olmak üzere ekstravasküler hacim yüklenmesi olduğu bildirilmektedir . Asit ve periferik ödem , plevral veya perikardiyal efüzyonlardan daha yaygındır . Ekstravasküler hacim yüklenmesi önemli morbiditeye neden olabilir ve daha düşük bir sağ kalım oranına karşılık gelir.
c-Endokrinopati
POEMS sendromu hastalarının yaklaşık %84’ü çeşitli endokrinopatilerin özelliklerine sahiptir . Hipogonadizm en yaygın endokrin bozukluktur , bunu tiroid anomalileri , glikoz metabolizması kusurları ve adrenal yetmezlik takip eder . Erkekler sıklıkla iktidarsızlık ve jinekomasti yaşarlar . Amenore kadınlarda yaygın olma eğilimindedir. Endokrinopatinin nedeni bilinmemektedir, ancak VEGF’nin bir rolü olabilir.
d-Cilt değişiklikleri
POEMS sendromu olanların yaklaşık %90-100’ü cilt değişiklikleri yaşayacaktır . En yaygın belirtiler hiperpigmentasyon ve hemanjiyomlardır . Diğer cilt anormallikleri arasında kalınlaşma, hipertrikoz , edinilmiş yüz lipoatrofisi ve nekrozlu infiltre livedo retikülaris bulunur. POEMS sendromu ayrıca akrosiyanoz , kızarma , hiperemi ve Raynaud fenomeni dahil olmak üzere Vasküler tip cilt değişikliklerine de neden olabilir . Tırnak değişiklikleri lökonişi ve topuzlaşmadan oluşur .
e-Papil ödemi
Papil ödemi sıklıkla POEMS hastalığının en erken belirtilerinden biridir ve genellikle iki taraflıdır. Hastalar asemptomatik olma eğilimindedir , ancak baş ağrısı , görmede kısa süreli bulanıklık, skotomlar , büyük kör noktalar ve kademeli görme alanı daralması bildirebilirler . Papil ödemi hastaların %29-64’ünde görülmüştür ve olumsuz bir prognozla ilişkilidir.
f-Hematolojik değişiklikler
POEMS hastalarının %50’sinde trombositoz vardır ve hastaların %15’inde poliglobüli gelişir. Trombositoz ve eritrositozlu hastalara genellikle POEMS sendromu tanımlanmadan önce kronik miyeloproliferatif hastalık teşhisi konur .
Laboratuvar bulguları
Nöropati için EMG , BT taraması , klonal plazma hücrelerini tespit etmek için kemik iliği biyopsisi , miyelom proteinlerine plazma veya serum protein elektroforezi gibi yukarıdaki bulgulara karşılık gelen testlere ek olarak , diğer testler POEMS sendromunun tanısını destekleyen anormal sonuçlar verebilir. Bunlara VEGF , trombosit ve/veya eritrosit parametrelerinin yükselmiş kan seviyeleri dahildir.
Ayırıcı tanı
Castleman hastalığı tanısı konulan ancak POEMS sendromunun birçok semptom ve belirtisini gösteren ancak periferik nöropati ve klonal plazma hücrelerine dair kanıt bulunmayan hastalara POEMS sendromu tanısı konulmamalıdır. Bunlar POEMS sendromunun Castleman hastalığı varyantına sahip olarak daha iyi sınıflandırılır. Bu hastalar yüksek kan interlökin -6 sitokin seviyeleri gösterebilir ve POEMS sendromu hastalarına kıyasla daha düşük genel sağ kalım oranlarına sahip olabilir. Kemik lezyonları ve/veya miyelom proteinlerine dair kanıt bulunan bu POEMS sendromu varyantına sahip hastaların tedavisi POEMS sendromu hastalarıyla aynıdır. Bu özelliklerin yokluğunda, CD20 antijeni taşıyan B hücrelerine karşı yönlendirilmiş bir monoklonal antikor preparatı olan rituksimab veya interlökin-6’ya karşı yönlendirilmiş bir monoklonal antikor preparatı olan siltuksimab ile tedavi haklı gösterilebilir.
Tedavi
Dispenzieri ve ark. tarafından bildirildiği üzere Mayo Clinic tedavi rejimleri, her hastada POEMS sendromunun ilerleme hızına göre klinik belirtileri ve prognozu tedavi etmek üzere düzenlenir. Nadir durumlarda, hastalarda başlangıçta veya bozukluklarının başarılı bir şekilde tedavi edilmesinden sonra minimal veya hiç belirti olmayabilir. Bu hastalar belirtiler ve hastalık ilerlemesi açısından her 2-3 ayda bir izlenebilir. Aksi takdirde, tedavi klonal plazma hücrelerinin lokal ve sistemik yayılımına göre bölünür. Bir veya iki plazmasitoma kemik lezyonu olan ve kemik iliği biyopsi örneklerinde klonal plazma hücresi olmayan hastalar, tümörlerinin cerrahi olarak çıkarılması veya radyoterapisi ile tedavi edilir . Bu tedaviler, nöropatiler de dahil olmak üzere sendromun klinik belirtilerinin çoğunu hafifletebilir, %70’lik 10 yıllık genel sağ kalım ve %62’lik 6 yıllık ilerleme içermeyen sağ kalım sağlar. >2 plazmasitom kemik lezyonu ve/veya kemik iliği klonal plazma hücrelerinde artış olan hastalar düşük doz veya yüksek doz kemoterapi rejimiyle, yani deksametazon gibi bir kortikosteroid artı melfalan gibi bir alkile edici ajanla tedavi edilir . Dozaj rejimleri hasta toleransına göre seçilir. Deksametazon/melfalan rejimlerine hematolojik yanıt oranlarının %80 aralığında olduğu ve nörolojik yanıt oranlarının %100’e yaklaştığı bildirilmiştir. Yüksek doz deksametazon/melfalan rejimiyle başarılı bir şekilde tedavi edilen hastalar otolog kök hücre nakli ile daha fazla tedavi edilmiştir . Kemoterapi/transplantasyon rejimiyle tedavi edilen 59 hastada Mayo Clinic sırasıyla 1, 2 ve 5 yılda %98, %94 ve %75 progresyonsuz sağkalım oranları bildirmiştir.
Diğer tedavi rejimleri de araştırılmaktadır. Talidomid ve lenalidomid gibi immünomodülatör imid ilaçları, POEMS sendromu hastalarını tedavi etmek için deksametazon ile birlikte kullanılmıştır . Bu immünomodülatörlerin etki mekanizması net olmamakla birlikte, POEMS sendromuna katkıda bulunduğu düşünülen VEGF , TNFα ve IL-6 gibi sitokinlerin üretimini inhibe ederler ve T hücreleri ile NK hücrelerini interferon gama ve interlökin 2 üretimlerini artırmaya teşvik ederler (bkz. immünomodülatör imid ilacının etki mekanizması ). 25 POEMS sendromu hastası üzerinde yapılan çift kör bir çalışma, talidomid artı deksametazon ile tedavi edilen hastalarda, talidomid plasebo artı deksametazon ile tedavi edilen hastalara kıyasla önemli ölçüde daha iyi sonuçlar (VEGF azalması, nöromüsküler fonksiyon iyileşmesi, yaşam kalitesinde iyileşme) bulmuştur.
VEGF, POEMS sendromunun semptomlarında merkezi bir rol oynadığından, bazıları VEGF’ye karşı yönlendirilmiş bir monoklonal antikor olan bevacizumab’ı denedi. Bazı raporlar olumlu olsa da, diğerleri VEGF seviyelerinin aşırı hızlı düşmesinin sonucu olduğundan şüphelenilen kılcal sızıntı sendromunu bildirdi . Bu nedenle, bunun POEMS sendromu için standart tedavinin bir parçası olup olmayacağı şüphelidir
Tarih
Bristol’da çalışan RS Crow , ilk olarak 1956 yılında 54 ve 67 yaşlarındaki iki hastada osteosklerotik miyelom, polinöropati ve çeşitli sıra dışı özelliklerin (pigmentasyon ve çomaklaşma gibi) birleşimini tanımladı.
————————–
POEMS sendromu monoklonal gammopatinin de eşlik ettiği bir sendromdur. POEMS, sendromun komponentleri için kullanılan bir akronimdir.
POEMS sendromu; monoklonal plazma hücre diskrazisi ile ilişkili nadir bir hastalıktır. Polinöropati, Organomegali, Endokrinopati, Monoklonal gammopati ve Skin (Deri) değişiklikleri ile karakterizedir. Bu özelliklerden birkaçı sendromun dominant özelliği iken sklerotik kemik lezyonları, Castleman hastalığı, trombositoz, papil ödem, periferik ödem, asit, efüzyonlar, vaskuler endotelyal growth faktör (VEGF) düzeylerindeki artış, yorgunluk ve çomak parmak tanımlamada yer almayan ancak göze çarpan önemli özelliklerdir.
Sendromun major klinik özelliği motor bozukluğun baskın olduğu kronik progresif sensorimotor polinöropatidir. Patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Sitokinler, özellikle de bu hastalarda yüksek oranda bulunan ve tedavi ile düzeyleri azalan VEGF üzerinde durulmaktadır. Kesin tanı koyduracak bir bulgu yoktur.
Mültipl Miyeloma Hastalarının Birinci Basamak Oral Tedavisi Olarak Lenalidomid + Deksametazon kullanılır.
POEMS sendromu plasma hücre diskrazileri grubu içerisinde incelenen genellikle kendini nörolojik defisitlerle gösteren patogenezi bilinmeyen nadir bir multisistemik hastalıktır. Plazma hücre diskrazili olguların %2’sinden azında görülmektedir. Sendromun beş ana bulgusu polinöropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal protein ve deri lezyonlarıdır.
POEMS Sendromu polinöropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal protein ve deri değişiklikleri ile karakterize nadir bir hastalıktır. Sendromu, ilk olarak 1956’da Crow tarafından ve daha sonra 1968’de Fukase tarafından tarif edilmiştir . Nakanishi ve arkadaşları Crow- Fukase sendromu adını vermişler, ayrıca Takatsuki sendromu olarak da bilinmektedir .
Bu sendromun en belirgin özelliği, plazma hücre diskrazisi ile ilişkili duysal ve motor polinöropatidir. Diğer ana bulgu olan organamegali, endokrinopati, M-proteini ve deri değişikliklerine ek olarak, periferik ödem, asit, plevral efüzyon, ateş, terleme ve clubbing gibi bulgularda saptanabilir.
Tedavi seçenekleri vakadan vakaya farklılıklar göstermektedir. Plazma hücre diskrazisi tedaviye cevap verir ise sendromun diğer bulgularının da büyük ölçüde iyileştirir.
——————————–
POEMS sendromu plasma hücre diskrazileri grubu içerisinde incelenen genellikle kendini nörolojik defisitlerle gösteren patogenezi bilinmeyen nadir bir multisistemik hastalıktır ve plazma hücre diskrazili olguların %2’sinden azında görülür.
Bizim vakamız, kronik progresif polinöropati, lgA lambda hafif zincir yüksekliği, hepatosplenomegali, asit, bilateral papil ödemi, plevral efüzyon, difüz ve parçalı deri hiperpigmentasyonu, pulmoner hipertansiyon ve endokrinopati (hipotiroidi, hipogoma-dizm) gibi çok sayıda klasik özelliklere sahipti.
Bardwick ve arkadaşl arı kendilerinin iki vakasını ve 1979 yılından itibaren literatürden elde ettikleri 39 vakayı inceleyerek, bu sendromun klinik ve radyolojik belirtilerini ve hastalığın en çok görülen karakteristik özelliklerinin baş harflerini birleştirerek meydana getirdikleri POEMS terimini önermişlerdir.
Bizim vakamızda da POEMS terimini oluşturan karakteristik özelliklerin beşi de mevcuttu. Nakanishi ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada 102 Japon hastayı, dünyanın diğer yerlerinden bildirilmiş 52 vaka ile karşılaştırmışlar ve Japon olmayan hastalarda, ana semptomların daha az, kemik lezyonlarının daha çok olduğunu belirtmişlerdir
Martin J. Soubrier ve arkadaşları, Fransa’da 1977 ile 1992 yılları arasında nöroloji, dahiliye ve romatoloji bölümlerinde 25 POEMS tanısı almış hasta ile Nakanishi ve arkadaşlarının inceledikleri 102 Japon vakasını, Mayo Klinik’in 16 vakasını ve literatürde taradıkları Asyalı olmayan 98 vakayı karşılaştırmışlardır. 25 hastalık serinin 17’si erkek ve ortalama yaş 48 idi. Diğer serilerde de hastalar, sıklıkla erkek ve 40-50 yaşlarındaydılar. Hastalarda beş ya da daha fazla semptomun bir arada bulunma sıklığı; 25 hastalık seride % 84, Japon hastalarda %95, Asyalı olmayan hasta serisinde ise %78 oranındaydı. 25 hastalık seride, hastaların %84’ünde ilk semptom polinöropati idi. Diğer serilerde ise %50 oranında ilk semptom polinöropati idi. Diğer vakalarda ilk semptomlar ağrılı diare, kosta tümörü veya diffüz iskelet osteosklerozisi ile ilgili bulgular ve ödemdi .
Yayınlanan vakaların çoğunda simetrik motor ve duysal nöropati ve alt ekstremite derin tendon reflekslerinde azalma tesbit edilmiş ve hiç bir hastada kranial ve otonom sinir tutulumu saptanmamıştır.
Literatürde taranan hastaların büyük çoğunluğunda, EMG’de demyelinizasyon ve aksonal dejenerasyonun birarada olduğu gösterilmiştir.
Polinöropatinin patogenezi bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda endoneurium ve subperineriumda bulunan M protein depolanmalarının immunfloresan ile açığa çıkarılması ve monklonal lgM kappa fraksiyonunun antimyelin aktivitesinin bir hastada kanıtlanması immun bir mekanizmayı düşündürmektedir
POEMS sendromunda sinir biopsisi tipik olarak segmental demyelinizasyonun eşlik ettiği axonal dejenerasyonu göstermektedir
Viard ve arkadaşları ise immunfloresan ve amiloid negatif endonöral kan damarlarının etrafında nonfibriler birikimler tespit etmişler ve nöropatinin vaskülopatiye sekonder olabileceğini vurgulamışlardır.
Martin J. ve arkadaşları yaptıkları karşılaştırmalı bir çalışmada, papil ödemini kendi serilerinde %50, Japon vakalarda %62, Asyalı olmayan hastalarda ise %84 oranında tespit etmişlerdir
Bu vakaların çoğunda papil ödemi, periferal ödem ile ilişkili bulunmuştur.
İntrakranial basınç, papil ödemi olan bazı vakalarda yüksek, bazılarında ise normal tespit edilmiştir
Hepatomegali, 25 vakalık serinin 17’sinde, Mayo Klinik vakalarının %50’sinde, 102 Japon hastanın %82’sinde ve Asyalı olmayan 98 vakanın %89’unda saptanmıştır
Biopsi yapılan olgularda ya normal histoloji ya da nonspesifik portal infiltrasyon veya portal fibrozis tespit edilmiştir. Asyalı olmayan 28 vakanın karaciğer biopsisi normal bulunmuş ancak 3 tanesinde idiopatik siroz veya regeneratif nodüler hiperplazi saptanmıştır.
Bitter ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, lenf nodu biopsilerinin yaklaşık %60 vakada Castleman hastalığını andıran angiofoliküler lenf nodu hiperplazisi şeklinde olduğu gösterilmiştir (12) ve splenomegalinin Castleman hastalığının splenik lokalizasyonu sonucunda ortaya çıktığı belirtilmiştir. Ancak büyümüş olan dalak histolojisi normalken, lenf nodlarında Castleman hastalığının bulunabileceği de vurgulanmıştır (10-13).
Multiple myelomun aksine, splenomegali ve hepatomegali POEMS sendromunda daha sık tespit edilmektedir
POEMS sendromu ile ilişkili en sık rastlanan endokrinopatiler jinekomasti, impotans ve amenoredir. Hipotiroidizm ve glukoz intoleransı da sıktır. Endokrinopatilerin etyopatolojisi belli değildir. Bardwick ve arkadaşları, endokrin dokuya karşı antikor veya hipotalamik-hipofiz disfonksiyonunu gösteren herhangi bir kanıt bulamamışlardır Reulecke ve arkadaşları, hipofiz dokusuna karşı antikor tespit ettikleri bir POEMS sendromu vakası yayınlamışlardır .
Erkeklerde testosteron düzeyleri genellikle düşük saptanmıştır. Martin ve arkadaşlarının karşılaştırmalı çalışmalarında, diabetes mellitus veya glukoz intoleransı kendi serilerinde %41, Japon seride %28, Asyalı olmayan seride %48 tespit edilmiştir .
Tüm serilerde impotans ve jinekomasti çok sık rastlanan bir bulgu olarak saptanmıştır. Ayrıca amenore, primer ve sekonder hiperprolaktinemi, hiperöstrojenemi ve hipotiroidizm de diğer rastlanan endokrinopatiler arasında tespit edilmişlerdir. Soubrier ve arkadaşlarının 25 kişilik vaka serisinde, %45 oranında hipotiroidizm saptanırken, Japon seride %20 oranında saptanmıştır. Hipotiroidizmin çoğunlukla primer tip olduğu vurgulanmıştır ve genel olarak hastaların birden çok endokrinopatiye sahip oldukları gösterilmiştir
POEMS sendromlu hastalar, osteosklerotik myeloma, soliter plazmasitom, normal veya sadece hafifçe yüksek plazma hücre oranıyla birlikte olan monoklonal gammopati veya seyrek olarak da kemik lezyonlarının eşlik ettiği poliklonal gammopatiyi içeren plazma hücre diskrazisi formlarını gösterirler. Multipl myelomun eşlik ettiği POEMS vakası çok seyrektir, olduğunda da osteosklerotik veya mikst (sklerotik, litik) varyantını görebiliriz. POEMS sendromlu hastaların yaklaşık %70’inde hem serum hem de idrarda monoklonal protein saptanır ve bu proteinlerin %90’ı da lambda hafif zincirlerdir.
Martin ve arkadaşlarının yaptıkları 25 kişilik seride plazma hücre diskrazisi, 6 hastada MGUS, 7’sinde plazmasitom, mikst osteolitik ve osteosklerotik, 7’sinde osteosklerotik myeloma, 3’ünde mixt tip myeloma şeklindeydi. 2 hastanın ise kemik lezyonu yoktu. Tüm vakalarda M komponenti mevcuttu ve bu, 12 vakada lgA lambda, 9 vakada IgG lambda ve 4 vakada lambda hafif zincir şeklindeydi. Bu çalışmada karşılaştırılan diğer tüm hastaların toplam %50’sinde M komponenti lgA lambda şeklinde saptandı
POEMS sendromunda en sık görülen cilt değişiklikleri hiperpigmentasyon ve el ile ayaklarda deri kalınlaşmasıdır.
Hipertirikosis, hiperhydrosis ve kutanöz angiomalar da yaygın görülen deri değişiklikleridir. Beyaz tırnaklar, Reynaud fenomeni, clubbing ve digital fleksör tendonların kontraktürleri de cilt değişiklikleri olarak görülebilmektedir
Hastamızın cilt muayenesinde, üst ekstremite parmaklarında skleroz, üst kol, dirsek ekleminin üzerinde ekstansör yüzde ve bacaklarda pigmentasyon artışı mevcuttu. Clubbing saptandı. Biopside bazal tabakada pigmentasyon artışı tesbit edildi. Yayınlanan vakaların çoğunda cilt biopsisinde inflamatuar bir infiltrasyon ya da dermal fibrozisle birlikte olan bazal tabakada hiperpigmentasyon veya nonspesifik değişiklikler tespit edilmiştir, aşırı kollajen birikimi görülmemiştir
POEMS sendromunda rastlanabilen diğer bulgular periferik ödem, asit ve plevral efüzyondur. Martin ve arkadaşlarının yaptıkları ve diğer vakalarla karşılaştırdıkları 25 kişiyi kapsayan retrospektif çalışmalarında vakaların %91’inde periferik ödem, %50’sinde asit, %46’sında plevral efüzyon saptanmıştır; hepatik, renal ve kardiak patoloiler tesbit edilememiştir
Hastamızda da periferik ödem, asit ve plevral mayii saptanmıştır. Asit mayii incelemesi de transüda olarak bulunmuştur.
Martin ve arkadaşlarının hasta serisinde plazmasitomlu hastalarda radyoterapi veya radyoterapi ve cerrahi sonrasında düzelme görülmüştür. MGUS veya Multiple myelomlu vakalarda ise tedavi rejimleri vakadan vakaya farklılık göstermiştir. Soliter lezyonu olanlarda plazma hücre diskrazilerinin diğer tiplerine oranla daha iyi bir prognoz olduğu görülmüştür.
Ancak prognoz, kemik lezyonları yokluğunda daha kötüleşmiştir. Multiple skelorotik lezyonları olan hastaların prognozu ise bu ikisinin ortasındadır. Plazma hücre diskrazisi tedaviye cevap verir ise sendromun diğer bulguları da büyük ölçüde iyileşir veya yok olur
Çok çeşitli klinik formlarının olmasına rağmen, POEMS sendromu ayrı bir patolojik antitedir. Plazmasitomlu hastaların tedavisinden sonra gözlenen semptom ve bulgulardaki belirgin gerileme, tümörün değişik faktörler salgıladığını göstermektedir
Bu sebeple açıklanamayan polinöropati vakalarında serum immunelektroforezi ile M komponenti aranmalı ve eğer bulunursa soliter kemik lezyonu mutlaka tedavi edilmelidir.
Sebebi açıklanamayan çeşitli sistemik bulgularla (periferik nöropati, cilt ve endokrinolojik tutulum gibi) gelen hastalarda POEMS sendromu hatırlanmalı ve M komponenti ısrarla aranmalıdır.