Somatomedinler, büyüme hormonları hedef dokuya etki ettiğinde ağırlıklı olarak karaciğer tarafından üretilmeyen bir protein grubudur . Somatomedinler, doğrudan ön hipofiz bezine etki ederek ve hipotalamustan somatostatin salgılanmasını uyararak büyüme hormonlarının salınımını engeller .
Somatomedinler, büyüme hormonu (GH) olarak da bilinen somatotropin (STH) tarafından uyarıma yanıt olarak hücre büyümesini ve bölünmesini teşvik eden bir protein grubudur .
Somatomedinler somatotropinlere benzer biyolojik etkilere sahiptir .
Büyümeyi teşvik eden eylemlerine ek olarak, somatomedinler büyüme hormonu salınımını baskılayan somatostatin üretimini de teşvik eder. Böylece, somatomedin seviyeleri somatostatin ve büyüme hormonunun ara maddeleri aracılığıyla negatif geri bildirim yoluyla kontrol edilir. Somatomedinler birçok dokuda üretilir ve endokrin eylemlerine ek olarak otokrin ve parakrin eylemlere sahiptir . Karaciğerin dolaşımdaki somatomedinlerin baskın kaynağı olduğu düşünülmektedir.
Üç form şunlardır:
1-İnsülin benzeri büyüme faktörü 2’nin (IGF-2) başka bir adı olan somatomedin A
2-Vitronektinden türetilen somatomedin B
3-İnsülin benzeri büyüme faktörü 1’in (IGF-1) başka bir adı olan somatomedin C
————–
1-İnsülin benzeri büyüme faktörü 2 ( IGF-2 ), insüline yapısal benzerlik gösteren üç protein hormonundan biridir . MeSH tanımı şöyledir: ” Karaciğer tarafından salgılandığına ve kanda dolaştığına inanılan iyi karakterize edilmiş bir nötr peptit . Büyüme düzenleyici, insülin benzeri ve mitojenik aktivitelere sahiptir. Büyüme faktörünün somatotropine büyük, ancak mutlak olmayan bir bağımlılığı vardır. Yetişkinlerde önemli bir büyüme faktörü olan insülin benzeri büyüme faktörü 1’in (IGF-1) aksine, önemli bir fetal büyüme faktörü olduğuna inanılmaktadır .” IGF-2 bazen adacık hücre tümörlerinde ve adacık dışı hipoglisemik hücre tümörlerinde aşırı üretilir ve hipoglisemiye neden olur . Doege-Potter sendromu, hipogliseminin plevra boşluğunda bir veya daha fazla adacık dışı fibröz tümörün varlığıyla ilişkili olduğu bir paraneoplastik sendromdur . IGF-2 baskılanmasının kaybı, Beckwith-Wiedemann sendromunda görülen tümörlerde yaygın bir özelliktir . IGF-2 fetal pankreas beta hücrelerinin gelişimini desteklediğinden, bazı diabetes mellitus formlarıyla ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Preeklampsi, IGF-2 demetilasyon bölgesindeki metilasyon seviyesinde bir azalmaya neden olur ve bu, preeklampsiye intrauterin maruziyet ile bebeklerin ileriki yaşamlarında metabolik hastalıklar için yüksek risk arasındaki ilişkinin arkasındaki mekanizmalardan biri olabilir. Hayvanlarda PCB ( poliklorlu bifeniller ) gibi toksinlerin IGF II ekspresyonunu etkilediği gösterilmiştir .
2- Somatomedin B, işlevi bilinmeyen bir serum faktörüdür, hücre -substrat yapışma proteini vitronektinin N-terminusundan proteolitik olarak türetilen küçük bir sistein açısından zengin peptittir . Sistein açısından zengin somatomedin B benzeri alanlar , plazma-hücre zarı glikoproteini (nükleotid pirofosfat ve alkalin fosfodiesteraz I aktivitelerine sahiptir ) ve plasenta proteini 11 ( amidolitik aktiviteye sahip gibi görünmektedir) dahil olmak üzere bir dizi proteinde bulunur. Vitronektinin SMB alanının hem ürokinaz reseptörü hem de plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) ile etkileşime girdiği ve NPP1 somatomedin B benzeri alanın korunan sisteinlerinin homodimerizasyonu aracılık ettiği gösterilmiştir . Dört disülfür bağı halinde düzenlenmiş sekiz Cys kalıntısı içerir. Cys25-Cys31 disülfür bağının korunması koşuluyla, aktif SMB alanının önemli bir disülfür bağı heterojenliğine veya değişkenliğine izin verilebileceği öne sürülmüştür . SMB alanının üç boyutlu yapısı son derece kompakttır ve disülfür bağları, kovalent olarak bağlı bir çekirdek oluşturarak alanın merkezine paketlenmiştir. SMB alanının yapısı, tek turlu alfa-heliks ve tek turlu 3(10)-heliks olan tek düzenli ikincil yapı ile yeni bir protein katlaması sunar.
3- İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 ( IGF-1 ), somatomedin C olarak da adlandırılır , çocukluk büyümesinde önemli bir rol oynayan ve yetişkinlerde anabolik etkilere sahip, moleküler yapısı insüline benzeyen bir hormondur . 1950’lerde IGF-1, in vitro kıkırdak sülfatlanmasını uyardığı için ” sülfasyon faktörü” olarak adlandırıldı ve etkileri nedeniyle 1970’lerde “bastırılamayan insülin benzeri aktivite” (NSILA) olarak adlandırıldı.
IGF-1, insanlarda IGF1 geni tarafından kodlanan bir proteindir . IGF-1, üç intramoleküler disülfür köprüsüne sahip tek bir zincirde 70 amino asitten oluşur . IGF-1’in moleküler ağırlığı 7.649 daltondur . Köpeklerde, IGF1’deki eski bir mutasyon oyuncak fenotipinin birincil nedenidir .
IGF-1 öncelikli olarak karaciğer tarafından üretilir . Üretim büyüme hormonu (GH) tarafından uyarılır . IGF-1’in çoğu 6 bağlayıcı proteinden birine (IGF-BP) bağlıdır. IGFBP-1 insülin tarafından düzenlenir. IGF-1 yaşam boyunca üretilir; en yüksek IGF-1 üretim oranları ergenlik büyüme atağı sırasında meydana gelir . [ 12 ] En düşük seviyeler bebeklik ve yaşlılıkta meydana gelir.
Düşük IGF-1 düzeyleri kardiyovasküler hastalıkla ilişkilendirilirken , yüksek IGF-1 düzeyleri kanserle ilişkilendirilir . Orta aralıktaki IGF-1 düzeyleri en düşük ölüm oranıyla ilişkilendirilir .
IGF-1’in sentetik bir analoğu olan mecasermin , şiddetli IGF-1 eksikliği olan çocuklarda büyüme yetersizliğinin tedavisinde kullanılır . Siklik glisin-prolin (cGP), hormon insülin benzeri büyüme faktörü-1’in (IGF-1) bir metabolitidir. Siklik bir yapıya, lipofilik bir yapıya sahiptir ve enzimatik olarak stabildir, bu da onu IGF-1 ile bağlayıcı proteini arasındaki bağlanma-serbest bırakma sürecini manipüle etmek için daha uygun bir aday yapar ve böylece IGF-1 işlevini normalleştirir.
Polipeptit hormon IGF-1, büyüme hormonu (GH) tarafından uyarıldığında öncelikle karaciğerde sentezlenir . Büyüme hormonuyla uyarılan büyüme, metabolizma ve protein translasyonu gibi çok sayıda doku ve hücrede anabolik aktivitelerin temel aracıdır . [ 17 ] GH-IGF-1 eksenine katılımı nedeniyle diğer şeylerin yanı sıra kas gücünün, kas kütlesinin, iskeletin gelişiminin korunmasına katkıda bulunur ve fetal gelişim sırasında beyin, göz ve akciğer gelişiminde temel bir faktördür.
Çalışmalar, GH-IGF-1 ekseninin gelişim ve büyümeyi yönlendirmedeki önemini göstermiştir; IGF-1 eksikliği olan farelerde vücut ve doku kütlesi azalmıştır. IGF-1’in aşırı ekspresyonu olan farelerde ise kütle artmıştır.
Vücuttaki IGF-1 seviyeleri yaşa bağlı olarak yaşam boyunca değişir ve hormonun zirveleri genellikle ergenlik ve doğum sonrası dönemde görülür . Ergenlikten sonra, yaşamın üçüncü on yılına girildiğinde, GH’nin etkileri nedeniyle IGF-1 seviyelerinde hızlı bir düşüş olur. Yaşamın üçüncü ve sekizinci on yılı arasında, IGF-1 seviyeleri kademeli olarak azalır, ancak işlevsel gerilemeyle ilgisi yoktur. Bununla birlikte, protein alımının IGF-1 seviyelerini artırdığı kanıtlanmıştır.
IGF-1, büyüme hormonunun (GH) etkilerinin birincil aracısıdır . Büyüme hormonu ön hipofiz bezinde yapılır , kan dolaşımına salınır ve daha sonra karaciğeri IGF-1 üretmesi için uyarır. IGF-1 daha sonra sistemik vücut büyümesini uyarır ve vücuttaki hemen hemen her hücrede , özellikle iskelet kası , kıkırdak , kemik , karaciğer , böbrek , sinir , deri , hematopoietik ve akciğer hücrelerinde büyümeyi teşvik edici etkilere sahiptir. İnsülin benzeri etkilere ek olarak [ daha fazla açıklama gerekiyor ] , IGF-1 hücresel DNA sentezini de düzenleyebilir .
IGF-1 en az iki hücre yüzeyi reseptör tirozin kinazına bağlanır : IGF-1 reseptörü (IGF1R) ve insülin reseptörü . Birincil etkisi, birçok dokudaki birçok hücre tipinin yüzeyinde bulunan spesifik reseptörü IGF1R’ye bağlanarak gerçekleşir
IGF1R’ye bağlanma, hücre içi sinyallemeyi başlatır . IGF-1, Akt sinyalleme yolunun en güçlü doğal aktivatörlerinden biri, hücre büyümesi ve çoğalmasının uyarıcısı ve programlanmış hücre ölümünün güçlü bir inhibitörüdür . IGF-1 reseptörü ve insülin reseptörü, bir transmembran tetramerik tirozin kinaz reseptör ailesinin iki yakın ilişkili üyesidir . Hayatta kalma , büyüme, enerji metabolizması , uzun ömür , nöroproteksiyon ve nörorejenerasyon gibi hayati beyin fonksiyonlarını kontrol ederler .
a-Metabolik etkiler
Önemli bir büyüme faktörü olarak IGF-1, tüm hücre tiplerinin büyümesini teşvik etmekten ve önemli metabolik etkilere neden olmaktan sorumludur . IGF-1’in önemli metabolik etkilerinden biri, hücrelere hipertrofi ve hücre bölünmesi geçirmeleri için yeterli besin maddesinin mevcut olduğunun sinyalini vermesidir . Etkileri arasında hücre apoptozunu inhibe etmek ve hücresel proteinlerin üretimini artırmak da bulunur . IGF-1 reseptörleri her yerde bulunur ve bu da IGF-1’in neden olduğu metabolik değişikliklerin tüm hücre tiplerinde meydana gelmesini sağlar. IGF-1’in metabolik etkileri çok kapsamlıdır ve çeşitli farklı hücre tiplerinde protein , karbonhidrat ve yağ metabolizmasını koordine edebilir. IGF-1’in hedef dokulardaki metabolik etkilerinin düzenlenmesi, büyüme hormonu ve insülin gibi diğer hormonlarla da koordine edilir.
b-IGF sistemi
IGF-1, insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) sisteminin bir parçasıdır. [ 28 ] Bu sistem üç liganddan ( insülin , IGF-1 ve IGF-2 ), iki tirozin kinaz reseptöründen ( insülin reseptörü ve IGF-1R reseptörü) ve altı ligand bağlayıcı proteinden ( IGFBP 1–6) oluşur. Birlikte çoğalmada , hayatta kalmada , hücre büyümesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynarlar ve vücuttaki hemen hemen her organ sistemini etkilerler.
IGF-1’e benzer şekilde, IGF-2 de esas olarak karaciğerde üretilir ve dolaşıma salındıktan sonra büyümeyi ve hücre çoğalmasını uyarır. IGF-2’nin, normal embriyonik gelişim için gerekli olduğu ve embriyonik ve neonatal dokularda yüksek oranda ifade edildiği için fetal büyüme faktörü olduğu düşünülmektedir .
c-Varyantlar
Aynı olgun bölgeyi paylaşan ancak farklı bir E alanına sahip olan IGF-1’in bir ekleme varyantı , mekano-büyüme faktörü (MGF) olarak bilinir .
İlgili bozukluklar
a-Laron sendromu
Laron sendromu (LS), büyüme hormonu duyarsızlığı veya büyüme hormonu reseptör eksikliği (GHRD) olarak da bilinen, büyüme hormonuna ( GH; hGH; somatotropin) yanıt olarak insülin benzeri büyüme faktörü 1 ( IGF-1; somatomedin-C) üretiminin eksikliği ile karakterize otozomal resesif bir hastalıktır . Genellikle kalıtsal büyüme hormonu reseptörü (GHR) mutasyonlarından kaynaklanır .
Etkilenen bireylerde klasik olarak ortanca boyun -4 ile -10 standart sapma altında kısa boy , obezite, kraniyofasiyal anormallikler , mikropenis , düşük kan şekeri ve yüksek bazal serum GH’sine rağmen düşük serum IGF-1 görülür.
LS, dünya çapında toplam 250 bilinen bireyi olan çok nadir bir durumdur. Bu bireylerin genetik kökenleri Akdeniz, Güney Asyalı ve Sami atalarına kadar izlenmiştir ve vakaların çoğunluğunu bu son grup oluşturmaktadır. [ 35 ] Büyüme hormonu reseptörü gen mutasyonları için moleküler genetik test , LS tanısını doğrular, ancak klinik değerlendirme bazal GH, IGF-1 ve IGFBP düzeylerinin laboratuvar analizini, GH uyarım testini ve/veya GH deneme tedavisini içerebilir.
LS’li kişiler büyüme hormonu tedavisine yanıt vermezler ; hastalık bunun yerine esas olarak rekombinant IGF-1, Mecasermin ile tedavi edilir .
Kanıtlar, Laron sendromu olan kişilerin kanser ve tip II diyabet geliştirme riskinin daha düşük olduğunu , bu hastalıkların görülme sıklığının ve başlangıç yaşının etkilenmeyen akrabalarına kıyasla önemli ölçüde daha düşük olduğunu göstermektedir. LS’li kişilerde artan uzun ömürlülüğün ve yaşa bağlı hastalıklardan korunmanın moleküler mekanizmaları aktif olarak araştırılan bir alandır.
b-Akromegali
Akromegali, ön hipofiz bezinin aşırı büyüme hormonu (GH) üretmesi sonucu oluşan bir sendromdur . Birçok bozukluk, hipofizin GH çıktısını artırabilir, ancak en sık olarak, belirli bir hücre tipinden ( somatotroflar ) kaynaklanan hipofiz adenomu adı verilen bir tümörü içerir. Yüksek GH ve IGF-1 seviyelerinin neden olduğu anatomik değişikliklere ve metabolik işlev bozukluğuna yol açar .
Akromegali hastalarında yüksek IGF-1 düzeyi , özellikle kolon kanseri ve tiroid kanseri olmak üzere bazı kanser türlerinin riskinin artmasıyla ilişkilidir .
Tanı testi olarak kullanın
a-Büyüme hormonu eksikliği
IGF-1 düzeyleri analiz edilebilir ve hekimler tarafından büyüme hormonu eksikliği (BHD), akromegali ve gigantizm için bir tarama testi olarak kullanılabilir . Ancak IGF-1’in büyüme hormonu eksikliği için kötü bir tanı tarama testi olduğu gösterilmiştir.
IGF-1 ve insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein 3 oranının GHD için yararlı bir tanı testi olduğu gösterilmiştir.
b-Karaciğer fibrozu
Düşük serum IGF-1 düzeyleri , metabolik disfonksiyonla ilişkili steatotik karaciğer hastalığı olan kişilerde fibrozu tahmin etmek için bir biyobelirteç olarak önerilmiştir , ancak steatozu tahmin etmemiştir .
Yüksek IGF-1 düzeylerinin nedenleri
Tıbbi durumlar :
Akromegali (özellikle GH de yüksek olduğunda)
Gecikmiş ergenlik
Hamilelik
Hipertiroidizm
IGF-1 salgılayan karsinoidler gibi bazı nadir tümörler [ 54 ]
Diyet :
Yüksek proteinli diyet [ 55 ]
Süt ürünlerinin tüketimi (peynir hariç) [ 56 ]
Balık tüketimi
IGF-1 düzeylerinin azalmasının nedenleri
Metabolik işlev bozukluğuyla ilişkili steatotik karaciğer hastalığı , özellikle steatohepatit ve fibrozisin ileri evrelerinde
Klinik önemi
Ölüm oranı
Hem yüksek hem de düşük IGF-1 düzeyleri ölüm riskini artırır ve orta düzey (120-160 ng/ml) en düşük ölüm oranıyla ilişkilendirilir.
Kanser
IGF-1’in daha yüksek düzeyleri meme kanseri , kolon kanseri ve akciğer kanseri riskinin artmasıyla ilişkilidir .
Süt tüketimi
Süt ürünlerindeki IGF-1 tüketiminin, özellikle prostat kanseri olmak üzere kanser riskini artırabileceği öne sürülmüştür . Ancak, oral tüketimden gelen önemli düzeydeki bozulmamış IGF-1, mide enzimleri tarafından sindirildiği için emilmez. Gıdalarda bulunan IGF-1’in, vücudun kendisi tarafından üretildiği şekilde vücutta aktif olması beklenmez.
Gıda ve İlaç Dairesi, sütteki IGF-I konsantrasyonlarının, insanlarda endojen olarak üretilen IGF-I konsantrasyonlarıyla karşılaştırıldığında önemli olmadığını belirtmiştir.
Gıda, Tüketici Ürünleri ve Çevre Kimyasallarının Kanserojenliği Komitesi’nin (COC) 2018 tarihli bir incelemesi, “diyet IGF-1’e maruz kalmanın tüketicilerde kanser vakalarının artmasıyla ilişkili olup olmadığına dair kesin sonuçlara varmak için yeterli kanıt olmadığı” sonucuna varmıştır. Fermantasyon gibi belirli süt ürünlerinin IGF-1 konsantrasyonlarını önemli ölçüde azalttığı bilinmektedir. İngiliz Diyetisyenler Derneği, sütün hormonla ilişkili kanserli tümör büyümesini teşvik ettiği fikrini bir efsane olarak tanımlamış ve “süt ürünleri içeren diyetlerle kanser riski veya hormonlar sonucu kanser büyümesini teşvik etme arasında bir bağlantı olmadığını” belirtmiştir
Kalp damar hastalıkları
Artan IGF-1 düzeyleri, kardiyovasküler hastalık riskinin %16 daha düşük olması ve kardiyovasküler olayların %28 oranında azalmasıyla ilişkilidir .
Diyabet
Düşük IGF-1 düzeylerinin tip 2 diyabet ve insülin direnci geliştirme riskini artırdığı gösterilmiştir . [ 67 ] Öte yandan, diyabetli kişilerde yüksek IGF-1 biyoyararlanımı, bozulmuş küçük kan damarı fonksiyonunu iyileştirdiği için diyabetle ilişkili komplikasyonları geciktirebilir veya önleyebilir .
IGF-1, bir insülin duyarlaştırıcısı olarak tanımlanmıştır .
Düşük serum IGF-1 düzeyleri , tip 2 diyabetli hastalarda karaciğer fibrozunun bir göstergesi olarak düşünülebilir