İçeriğe atla
Kategoriler Tıbbi Biyokimya Fungal bir metabolit olan brefeldin A, ADP ribozilasyon faktör-1 ‘in aktivasyonunu inhibe ederek karaciğerde çok düşük dansiteli lipoprotein(VLDL) oluşumunu inhibe eder. Brefeldin A, Penicillium brefeldianum mantarı tarafından üretilen bir lakton antivirali . Brefeldin A, COP-I kaplamasının Golgi zarına bağlanmasını önleyerek endoplazmik retikulumdan golgi kompleksine protein taşınmasını dolaylı olarak engeller . Brefeldin A, başlangıçta antiviral bir ilaç olma umuduyla izole edildi ancak şu anda öncelikle protein taşınmasını incelemek için araştırmalarda kullanılıyor. Memeli ve maya hücrelerinde , brefeldin A’nın ana hedefi GBF1 adı verilen bir guanin nükleotid değişim faktörü (GEF) gibi görünmektedir . GBF1, Golgi zarlarına alınan Arf GEF ailesinin bir üyesidir. Arf1p GTPaz’ın düzenlenmesinden sorumludur . Bunu, Arf1p’nin inaktif GDP-bağlı formunu aktif GTP-bağlı forma dönüştürerek yapar. Nükleotid değişimi GBF1’in katalitik Sec7 alanında gerçekleşir. Aktifleştirilmiş Arf1p daha sonra COP-I kompleksinin bir alt birimi olan kılıf proteini β-COP’u zar üzerindeki kargo bağlı reseptörlere alır. Kılıf proteininin alımı, uygun vezikül oluşumu ve taşınması için gereklidir. Brefeldin A , GDP-bağlı Arf1p ile oluşturduğu komplekse bağlanarak ve GTP-bağlı forma dönüşümü önleyerek GBF1’in işlevini geri dönüşümlü olarak rekabetsiz bir şekilde engeller. Aktif Arf1p’nin eksikliği, kılıf protein toplanmasını önler ve bu da nihayetinde vezikül oluşumunun olmaması nedeniyle komşu ER ve Golgi zarlarının füzyonuna neden olur. Bunun nedeni, vezikül oluşumunun olmamasının Golgi’de SNARE proteinlerinin birikmesine neden olmasıdır ; bu proteinler aksi takdirde kılıf protein kaplı veziküllere bağlanır ve tomurcuklandıklarında veziküllerle birlikte uzaklaştırılır. SNARE proteinleri zar füzyonuna aracılık eder ve Golgi’de açıklanan SNARE birikiminin Golgi zarının ER zarıyla anormal füzyon şansını artırdığı varsayılmaktadır. Golgi’nin ER’ye çökmesi, katlanmamış protein tepkisinin (UPR) (veya ER stresi ) aktivasyonunu tetikler ve bu da apoptoza yol açabilir .