Farmakolojide ters agonist, agonistle aynı reseptöre bağlanan ancak agonistin zıttı bir farmakolojik tepkiye neden olan bir ilaçtır .
Tam agonistin, kısmi agonistin, nötr antagonistin ve ters agonistin doz-tepki eğrileri
Nötr bir antagonist, bir agonist veya ters agonistin yokluğunda hiçbir aktiviteye sahip değildir ancak her ikisinin de aktivitesini bloke edebilir; aslında bazen blokerler olarak adlandırılırlar (örnekler arasında alfa blokerler , beta blokerler ve kalsiyum kanal blokerleri bulunur ). Ters agonistler, agonistlerin eylemlerine zıt etkilere sahiptir ancak her ikisinin de etkileri antagonistler tarafından bloke edilebilir.
Ters agonist tepkisinin ön koşulu, reseptörün herhangi bir ligandın yokluğunda yapısal ( içsel veya bazal olarak da bilinir ) bir aktivite düzeyine sahip olmasıdır . Bir agonist, reseptörün aktivitesini bazal düzeyinin üzerine çıkarırken, ters agonist aktiviteyi bazal düzeyin altına düşürür.
Ters agonistlerin tanımlandığı reseptörler arasında GABA A , melanokortin , mü opioid , histamin ve beta adrenerjik reseptörler yer alır . Hem endojen hem de ekzojen ters agonistler, ligand kapılı iyon kanallarındaki ve G proteinine bağlı reseptörlerdeki ilaçlar gibi tanımlanmıştır.
1-Ligand kapılı iyon kanalı ters agonistleri
Bazal aktiviteye sahip ve ters agonistlerin tanımlandığı bir reseptör bölgesinin bir örneği GABA A reseptörleridir . GABA A reseptörleri için agonistler ( muscimol gibi ) gevşetici bir etki yaratırken, ters agonistler ajitasyon etkilerine (örneğin, Ro15-4513 ) veya hatta konvülsif ve anksiyojenik etkilere (belirli beta-karbolinler ) sahiptir.
2-G proteinine bağlı reseptör ters agonistleri
Bilinen iki endojen ters agonist, Agouti ile ilişkili peptit (AgRP) ve onunla ilişkili peptit Agouti sinyal peptididir (ASIP). AgRP ve ASIP, insanlarda doğal olarak bulunur ve sırasıyla melanokortin reseptörleri 4 ve 1’e ( Mc4R ve Mc1R ) nanomolar afinitelerle bağlanır.
Opioid antagonistleri nalokson ve naltrekson, bazal koşullar altında mü opioid reseptörlerinin nötr antagonistleri gibi davranır , ancak morfin gibi bir opioid aynı kanala bağlandığında ters agonistler gibi davranır. 6α-naltrekso, 6β-naltreksol , 6β-naloksol ve 6β-naltreksamin, opioid bağlanmasından bağımsız olarak nötr antagonistler gibi davranır ve nalokson ve naltreksonla karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha az yoksunluk atlamasına neden olur .
H1 reseptörleri ve H2 reseptörlerinde etki eden antihistaminiklerin neredeyse tamamının ters agonist olduğu gösterilmiştir.
Beta blokerler karvedilol ve busindololün beta adrenoseptörlerde düşük seviyeli ters agonistler olduğu gösterilmiştir
Tam agonistin etkinliği tanımı gereği %100’dür, nötr bir antagonistin etkinliği %0’dır ve ters agonistin etkinliği < %0’dır (yani negatif ) .