Paneth hücreleri, liberkühn kriptalarının bazal bölümlerinde yerleşmiş ve salgıladığı ürünlerle
lüminal yüzeyi patojen mikroorganizmalar karşı koruyan hücrelerdir.
TNF-a, lizozimi defensin olmak üzere 3 madde salgılar.
Paneth hücreleri , goblet hücreleri , enterositler ve enteroendokrin hücrelerle birlikte ince bağırsak epitelindeki hücrelerdir . Bazıları ayrıca kör bağırsak ve apendikste de bulunabilir . Bağırsak bezlerindeki (ayrıca Lieberkühn kriptleri olarak da adlandırılır ) bağırsak kök hücrelerinin altında ve sitoplazmalarının çoğunu kaplayan büyük eozinofilik refraktil granüllerde bulunurlar .
Bakterilere veya bakteriyel antijenlere maruz kaldıklarında , Paneth hücreleri bağırsak bezinin lümenine bağışıklık ve konak savunmasında önemli olduğu bilinen birkaç anti-mikrobiyal bileşik (özellikle defensinler ve lizozim ) salgılar ve böylece enterik bakterileri kontrol ederek gastrointestinal bariyerin korunmasına katkıda bulunur. Bu nedenle, Paneth hücreleri doğuştan gelen bağışıklık sisteminde rol oynar .
Paneth hücreleri adını 19. yüzyıl patoloğu Joseph Paneth’ten almaktadır .
Gastrointestinal sistem, bağışıklık aktivasyonu ve bariyer yüzey savunmaları için önemli olan çok sayıda hücre tipinden oluşur. Gastrointestinal epitel, enterositler, goblet hücreleri, Paneth hücreleri, enteroendokrin hücreler, tuft hücreleri ve kök hücrelerden oluşur. Buna karşılık, lamina propria, dendrik hücreler, T hücreleri ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinden oluşur.
Paneth hücreleri ince bağırsakta ve bağırsak bezlerinin tabanındaki apendikste bulunur . İnce bağırsağın sonuna doğru Paneth hücresi sayısında artış olur. İnce bağırsaktaki diğer epitel hücre soyları gibi, Paneth hücreleri de bezin alt kısmına yakın kök hücre bölgesinden kaynaklanır. Her ince bağırsak kriptinde ortalama 5–12 Paneth hücresi bulunur.
Diğer epitel hücre tiplerinin aksine, Paneth hücreleri kök hücre bölgesinden aşağıya doğru göç eder ve hemen bitişiğine yerleşir. Kök hücre bölgesiyle olan bu yakın ilişki, Paneth hücrelerinin bez kök hücrelerini mikrobiyal hasardan korumada önemli olduğunu düşündürmektedir, ancak işlevleri tam olarak bilinmemektedir. Ayrıca, yukarıda belirtilen dört bağırsak hücre soyundan Paneth hücreleri en uzun yaşayanlardır (yaklaşık 57 gün).
Paneth hücreleri, “kolonize edici mikrobiyota ile homeostatik denge ve bağırsak patojenlerine karşı doğuştan gelen bağışıklık koruması da dahil olmak üzere, konak-mikrop etkileşimlerinin temel aracıları” olan antimikrobiyal peptitler ve proteinler salgılar.
Gastrointestinal sistem, bağışıklık aktivasyonu ve bariyer yüzey savunmaları için önemli olan çok sayıda hücre tipinden oluşur. Gastrointestinal epitel, enterositler, goblet hücreleri, Paneth hücreleri, enteroendokrin hücreler, tuft hücreleri ve kök hücrelerden oluşur. Buna karşılık, lamina propria, dendrik hücreler, T hücreleri ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinden oluşur.
İnce bağırsak kriptleri, ölen ve villuslardan kaybolan epitel hücrelerini sürekli olarak yenilemeye yarayan kök hücreleri barındırır . Paneth hücreleri, komşu bağırsak kök hücrelerine temel niş sinyalleri sağlayarak epitelin fiziksel bariyerini destekler . Bu kök hücrelerin korunması ve uyarılması , Paneth hücrelerinin kritik bir rol oynadığı bağırsak epitelinin uzun vadeli bakımı için önemlidir .
Paneth hücreleri, merocrin salgılama, yani ekzositoz yoluyla salgılama gösterir .
Paneth hücreleri, bakterilere (hem Gram pozitif hem de Gram negatif tipler) veya lipopolisakkarit , lipoteikoik asit , muramil dipeptid ve lipid A gibi bakteri ürünlerine maruz kaldığında defensin salgılamak üzere uyarılır . Ayrıca , potansiyel olarak yeni bir bakteri yükü içerebilen gıdanın gelişinden önce normalde gelen kolinerjik sinyalleme tarafından da uyarılırlar .
Paneth hücreleri , antimikrobiyal etkiyi tetikleyen MyD88’e bağlı toll benzeri reseptör (TLR) aktivasyonu yoluyla bakterileri algılar . Örneğin, araştırmalar, salgı granüllerinde fare ve insan Paneth hücrelerinin yüksek seviyelerde TLR9 ifade ettiğini göstermiştir . TLR9, CpG-ODN ve metillenmemiş oligonükleotidlere, bakteriyel DNA için tipik olan patojen ilişkili moleküler desenlere (PAMP’ler) tepki verir. Bu PAMP’leri içselleştirmek ve TLR9’u aktive etmek, degranülasyona ve antimikrobiyal peptitlerin ve diğer salgıların salınmasına yol açar . Şaşırtıcı bir şekilde, fare Paneth hücreleri TLR4 için mRNA transkriptlerini ifade etmez . [
Paneth hücreleri tarafından salgılanan başlıca savunma molekülleri , farelerde kriptinler olarak bilinen alfa-defensinlerdir . Bu peptitler, hücre zarlarındaki fosfolipitlerle etkileşime girebilen hidrofobik ve pozitif yüklü alanlara sahiptir . Bu yapı, defensinlerin zarlara girmesine olanak tanır ve burada birbirleriyle etkileşime girerek zar işlevini bozan gözenekler oluştururlar ve hücre lizisine yol açarlar. Bakteriyel hücre zarlarında omurgalı hücre zarlarına göre negatif yüklü fosfolipitlerin daha yüksek konsantrasyonu nedeniyle , defensinler tercihen bakteri hücrelerine bağlanır ve onları bozar ve korumak için işlev gördükleri hücreleri korurlar.
İnsan Paneth hücreleri, insan α-defensin HD-5 (DEFA5) ve HD-6 (DEFA6) olarak bilinen iki α-defensin üretir . HD-5, hem Gram pozitif hem de Gram negatif bakterilere ve mantarlara ( Listeria monocytogenes , Escherichia coli , Salmonella typhimurium ve C andida albicans ) karşı geniş bir öldürme aktivitesi spektrumuna sahiptir. HD-6’nın antimikrobiyal aktivitesi, bağırsaktaki bakterileri hapseden ve böylece epitel bariyeri boyunca taşınmalarını önleyen hücre dışı ağlara kendi kendine birleşmekten oluşur.
İnsan Paneth hücreleri ayrıca lizozim , salgısal fosfolipaz A2 ve yenileyici adacık türevi protein IIIA dahil olmak üzere diğer AMP’leri de üretir . Lizozim, birçok bakterinin hücre duvarlarını çözen bir antimikrobiyal enzimdir ve fosfolipaz A2, bakteriyel fosfolipitlerin lizinde uzmanlaşmış bir enzimdir . Bu salgısal moleküller dizisi, Paneth hücrelerine bakteri, mantar ve hatta bazı zarflı virüsler dahil olmak üzere geniş bir ajan yelpazesine karşı güçlü bir cephanelik sağlar .
Sekresyonel otofaji
Geleneksel protein salgılanması sırasında, proteinler salgı granüllerinde paketlenmiş ER-Golgi kompleksi aracılığıyla taşınır ve hücre dışı boşluğa bırakılır. İnvaziv patojenler Golgi aygıtını bozarak, Paneth hücrelerinin antimikrobiyal protein salgılamasında bozulmaya neden olursa, alternatif bir salgılama yolu vardır: lizozimin salgısal otofaji yoluyla yeniden yönlendirilebileceği gösterilmiştir . Salgısal otofajide, kargo bir LC3+ vezikülde taşınır ve plazma membranından boşaltılır , böylece ER-Golgi kompleksi atlanır . Tüm bakteriler salgısal otofajiyi tetiklemez: örneğin, komensal bakteriler Golgi yıkımına neden olmaz ve bu nedenle lizozimin salgısal otofajisini tetiklemez . Salgısal otofajideki bir işlev bozukluğunun Crohn hastalığına olası bir katkıda bulunan faktör olduğu düşünülmektedir.
Fagositik fonksiyon
Paneth hücreleri makrofaj görevi görerek bağırsağın sağlığını korur ; Paneth hücrelerinin apoptotik hücre alımı yoluyla ölen hücreleri temizlediği gösterilmiştir. Paneth hücrelerinin fagositoz işlevi, birinde kanser hastalarının maruz kaldığı kemoterapiyi taklit eden düşük dozda Sezyum-137 (137Cs) ile ışınlanan farelerin kullanıldığı bir dizi deney kullanılarak keşfedilmiştir. Bu bulgular, kemoterapi nedeniyle bağırsak sağlığı bozulan kanser hastalarının yaşadığı yan etkileri ele almak açısından önemli olabilir: tüm kanser tedavisi hastalarının yaklaşık %40’ı tedavileri sırasında gastrointestinal (GI) mukozit yaşar ve bu sayı abdominal veya pelvik ışınlama alan hastalarda %80’e çıkar .
Epitel bakımı
Paneth hücreleri, epitel hücre yenilenmesi için gerekli olan intestinal kök hücrelerinin ve enterositlerin çoğalmasını düzenleyen Wnt sinyal yolu ve Notch sinyal yolunda yer alır. Kanonik Wnt ligandlarını ifade ederler: Wnt3a , Wnt9b ve Wnt11 , intestinal kök hücrelerdeki Frizzled reseptörlerine bağlanarak β-katenin / Tcf sinyallemesini yönlendirir . Paneth hücreleri ayrıca , intestinal kök hücreler ve enterosit progenitörleri üzerindeki Notch reseptörleri Notch1 ve Notch2’ye bağlanan Notch ligandları DLL1 ve DLL4’ün de önemli bir kaynağıdır .
Ancak yakın zamanda, yaşlanan Paneth hücrelerinin Wnt sinyallemesinin hücre dışı inhibitörü olan Notum proteinini salgılaması sonucu bağırsak epitel hücrelerinin rejeneratif potansiyelinin zamanla azaldığı keşfedildi. Notch salgılanması engellenirse bağırsak epitelinin rejeneratif potansiyeli artabilir.
Çinko
Çinkonun Paneth hücrelerinin işlevi için gerekli olduğu belirlenmiştir . Zn taşıyıcısındaki (ZnT)2 bir kusur, koordine olmayan granül salgılanmasına neden olarak Paneth hücresi işlevini bozar. (ZnT)2 taşıyıcısından yoksun fareler yalnızca bozulmuş granül salgılaması sergilemekle kalmaz, aynı zamanda lipopolisakkarite karşı artmış inflamatuar yanıttan muzdariptir ve bakterisidal aktivite gösterme yetenekleri daha azdır. Normalde çinko salgı granüllerinde depolanır ve degranülasyon üzerine lümene salınır. Ağır metallerin depolanmasının, kolinerjik PC uyarımı üzerine Zn salındığı için doğrudan antimikrobiyal toksisiteye katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir.
Çinko eksikliği ayrıca alkol kaynaklı Paneth hücresi α-defensin disfonksiyonunda da rol oynar ve bu da alkolle ilişkili steatohepatite katkıda bulunur . Çinko, mikrobiyom homeostazından sorumlu olan insan α-defensin 5’i (HD5) stabilize edebilir. Buna paralel olarak, HD5’in uygulanması mikrobiyomu etkili bir şekilde değiştirebilir (özellikle Akkermansia muciniphila’yı artırarak) ve aşırı alkol tüketimiyle mikrobiyoma verilen hasarı tersine çevirebilir. Öte yandan diyetle alınan çinko eksikliği, alkolün Paneth hücrelerinin bakterisidal aktivitesi üzerindeki zararlı etkisini şiddetlendirir.
Klinik önemi
İnsanlarda defensinler HD-5 ve HD-6’nın ve antimikrobiyal peptitlerin azalmış ekspresyonu veya salgılanması olan anormal Paneth hücreleri, inflamatuar bağırsak hastalığı ile ilişkilidir . Buna ek olarak, Crohn hastalığı riskli alellerin birkaçı Paneth hücresi işlev bozukluğu ile ilişkilidir ve otofaji , katlanmamış protein tepkisi ve mitokondriyal fonksiyonun düzenlenmesi gibi süreçlerde yer alır .
Paneth hücrelerinin işlev bozukluğunun antimikrobiyal peptitleri tehlikeye atarak mikrobiyota bileşiminde kaymaya ve hatta disbiyoza yol açtığına inanılmaktadır . Anormal Paneth hücrelerinin daha yüksek yüzdesine sahip Crohn hastalığı hastaları, anormal Paneth hücrelerinin daha düşük yüzdesine sahip hastalara kıyasla önemli ölçüde daha az bakteri çeşitliliği gösterdi; bu da anti-inflamatuar mikropların azalmış bolluğunu yansıtmaktadır. Toplu olarak, bu bulgular Paneth hücresi işlev bozukluğunun disbiyotik bir mikrobiyotaya yol açabileceği ve bunun da bir bireyi Crohn hastalığının gelişimine yatkın hale getirebileceği teorisini desteklemektedir. Ancak, Paneth hücresi işlev bozukluğunun disbiyoza neden olup olmadığı veya buna eşlik eden etkisi olup olmadığı henüz belirlenmemiştir.
Nekrotizan enterokolit
Paneth hücreleri gebelik sırasında kademeli olarak gelişir ve bu nedenle prematüre bebeklerde yeterli sayıda olmayabilir. Bu, prematüre bebekleri nekrotizan enterokolite karşı savunmasız bırakır . İnce bağırsağın gelişiminin yaklaşık olarak ortasında, katelisidin salgısı α-defensin salgısıyla değiştirilir. Prematüre bebeğin ince bağırsağı, bebek doğduğunda bu geçiş aşamasındadır ve bu da prematüre bebekleri bağırsak yaralanmasına ve daha sonra nekrotizan enterokolite karşı savunmasız hale getirir . Ayrıca, erken Paneth hücrelerinin tam işlevli, olgun granüllere sahip olmadığı da belirtilmelidir.
Paneth hücrelerini nekrotizan enterokolit ile bağlayan mekanizma henüz netlik kazanmamış olsa da, Proteobacteria ve daha spesifik olarak Enterobacteriaceae türlerinin bir çiçeklenmesinin durumun gelişmesinden önce gerçekleştiği teorize edilmiştir. Daha sonra bir iltihap oluştuğunda, nitratlar Enterobacteriaceae türleri tarafından fermente edilebilir ancak nitratları büyüme substratı olarak kullanamayan zorunlu anaeroblar tarafından fermente edilemez. Bu nedenle, Proteobacteria bu seçici baskıyı zorunlu anaerobik Firmicutes ve Bacteroidetes ile rekabet etmek için kullanabilir ve bu da aşırı büyümelerine ve buna bağlı olarak disbiyozise neden olur.
Sürecin, prematüre bebeğin formül beslenme yoluyla yabancı antijenlere maruz kalmasıyla başladığı düşünülmektedir. Daha sonra iltihaplı sitokinler salınır ve Proteobacteria için rekabet avantajı sağlayan daha aerobik bir durum yaratır . Mikrobiyom daha disbiyotik hale geldikçe, iltihap önleyici mekanizmalar zayıflar ve bu da artan bağırsak iltihabı döngüsüne katkıda bulunur. İltihaplanma, Paneth hücrelerinin yoğunluğunda ve işlevinde daha fazla kayba yol açar ve AMP salgılanmasının bozulmasına ve kök hücre nişinin tahrip olmasına neden olur.
Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı
Paneth hücrelerinin irritabl bağırsak sendromu ve Crohn hastalığındaki rolü yeterince ilgi görürken, Paneth hücresi bozulmasının alkolsüz steato-hepatit veya alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının patogenezi üzerindeki etkisine dair nispeten az şey bilinmektedir .
Fare modelleri, obezitenin Paneth hücrelerinden α-defensin salgılanmasını azaltabileceğini ve bunun da disbiyoza yol açabileceğini göstermektedir . ve en az bir fare modeli, bağırsak lümeninde α-defensin düzeyleri Paneth hücre rejenerasyonunu indüklemek için intravenöz R-Spondin1 uygulamasıyla eski haline getirildiğinde , disbiyozun çözülmesi sonucunda karaciğer fibrozunun düzeldiğini ileri sürmektedir. Seçici mikrobisidal aktivitelerin yanı sıra Muribaculaceae’yi artırmanın ve Harryflintia’yı azaltmanın fibrogenezdeki iyileşmeye katkıda bulunduğu varsayılmaktadır .
Bir çalışmada , Paneth hücresi odaklı mikrobiyal değişiklikleri belirlemek için yüksek yağlı bir diyetle beslenen farelere hücre granülatlarını bozabilen ditizon enjeksiyonu açıklanmıştır . Ditizon uygulaması , yüksek yağlı diyet glikoz intoleransını ve insülin direncini iyileştirmiş ve muhtemelen Bacteroides’teki artışı içeren bağırsak mikrobiyomu modülasyonu yoluyla HFD farelerinde karaciğer steatozu şiddetinde bir azalma ile ilişkilendirilmiştir . Bu nedenle, mikrobiyom hedefli terapilerin alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının tedavisinde bir rolü olabileceği öne sürülmüştür.
Paneth hücreleri ile bağırsak-karaciğer ekseni arasındaki bağlantıyı açıklığa kavuşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.