DROTREKOGİN; Rekombinan Aktive protein-C türevidir .Sepsis ve septik şokta görülen koagülopatilerin tedavisinde kullanılmaktadır. Antikoagülan ve antiinflamatuvar özelliği vardır.
Drotrecogin (ticari adı: Xigris® , üretici: Lilly ) , kan plazmasında doğal olarak oluşan ve yalnızca karbonhidrat kısmındaki bireysel oligosakaritlerde farklılık gösteren aktifleştirilmiş protein C , rhAPC’nin (rekombinant aktif protein C) rekombinant bir formudur . molekül. Drotrecogin serin proteazlara aittir . Erişkinlerde yoğun bakım tıbbında standart tedaviye ek olarak çoklu organ yetmezliği olan ağır sepsis vakalarında kullanılması amaçlanmış ve belirli koşullar altında önerilmiştir. İlaç, başlangıçtaki olumlu fayda-risk değerlendirmesinin sürdürülememesi üzerine 2011 yılında piyasadan çekilmişti.
Drotrecogin genetik olarak yerleşik bir insan hücre hattından üretilmiştir . Bireysel oligosakaritlerin bu proteine bağlanmasıyla, plazmada doğal olarak oluşan aktifleştirilmiş protein C’den farklıdır .
Drotrecogin’in özellikleri, endojen insan tarafından aktive edilen protein C’ninkilerle karşılaştırılabilir. Vücudun kendi proteini, Va ve VIIIa faktörlerini bloke ederek antitrombotik etkiye sahiptir. Aktif bileşen, PAI-1’i inhibe ederek fibrinolizi destekler . Aktive edilmiş protein C ayrıca proinflamatuar sitokinler interlökin-1 ve TNF-a’nın salınımını da baskılar .
—————————–
Drotrecogin alfa (aktive edilmiş) ( Xigris , Eli Lilly and Company tarafından pazarlanmaktadır ) anti-trombotik , anti-inflamatuar ve profibrinolitik özelliklere sahip rekombinant bir insan aktive edilmiş protein C formudur . Drotrecogin alfa (aktive edilmiş), serin proteaz sınıfına aittir . Drotrecogin alfa’nın şiddetli sepsis hastalarında sonuçları iyileştirdiği görülmemiştir.
Drotrecogin alfa şiddetli sepsis veya septik şokta mortaliteyi iyileştirmez ancak kanama risklerini artırır. Bu nedenle, 2012 Cochrane incelemesi klinisyenlerin ve politika yapıcıların kullanımını önermemelerini önerdi ve Eli Lilly tüm klinik denemelerin durdurulduğunu duyurdu.
Riskler ve kontrendikasyonlar
Kontrendikasyonlar
Aşağıdaki hastalara drotrecogin verilmemelidir:
- Aktif iç kanama
- Son zamanlarda (3 ay içinde) geçirilmiş hemorajik inme
- Yakın zamanda (2 ay içinde) intrakranial/intraspinal cerrahi/şiddetli kafa travması
- Yaşamı tehdit eden kanama riski artmış travma hastaları
- Epidural kateterin varlığı
- Bilinen veya şüphelenilen intrakraniyal neoplazm veya kitle lezyonu
- Drotrekogin veya herhangi bir bileşene karşı bilinen aşırı duyarlılık
Önlemler
Aşağıdaki hastalarda drotrecogin-alfa tedavisine bağlı kanama komplikasyonları riski artmıştır ve tedaviye başlamadan önce dikkatli bir risk/fayda değerlendirmesi yapılmalıdır.
- Terapötik Heparin (>15 ünite/kg/saat)
- Trombosit sayısı <30.000/mm3
- Son zamanlarda (6 hafta içinde) meydana gelen gastrointestinal kanama
- Yakın zamanda (3 gün içinde) trombolitik tedavi uygulanması
- Son zamanlarda (7 gün içinde) oral antikoagülan veya GP IIb/IIIa inhibitörlerinin uygulanması
- Son zamanlarda (7 gün içinde) >650 mg/gün aspirin veya diğer trombosit inhibitörlerinin uygulanması
- Yakın zamanda (3 ay içinde) geçirilmiş iskemik inme
- Bilinen veya şüphelenilen intrakranial AV malformasyonu veya anevrizması
- Sepsis ile ilişkili akut koagülopati haricinde bilinen kanama diatezi (örneğin hemofili)
- Kronik şiddetli karaciğer hastalığı
- Son bilinen CD4 sayısı <50/mm3 olan HIV enfeksiyonu
- Kanamanın önemli bir tehlike oluşturduğu veya konumu nedeniyle yönetilmesinin özellikle zor olduğu diğer durumlar
- Drotrecogin-alfa terapötik bir protein olduğundan, immünojenite potansiyeli vardır. Drotrecogine karşı antikorlar gözlemlenmiştir. Şu anda riski ölçmek için yeterli veri yoktur, ancak bir hasta daha önce drotrecogin-alfa almışsa aşırı dikkatli olunmalıdır.
Yan etkiler
Kanama riski yüksek olan hastalar faz III klinik çalışmadan (PROWESS) hariç tutulmuş olsa da, drotrecogin ile tedavi edilen hastaların %25’i ve plasebo alanların %18’i 28 günlük çalışma süresi boyunca en az bir kanama olayı (esas olarak ekimoz veya GI kanaması) yaşadı. [ alıntı gerekiyor ] Tedavi sırasında ciddi kanama olayları (örneğin, intrakraniyal kanama, herhangi bir yaşamı tehdit eden kanama olayı, 2 ardışık gün boyunca günde en az 3 ünite paketlenmiş kırmızı kan hücresi verilmesini gerektiren herhangi bir kanama olayı) drotrecogin ile tedavi edilen hastaların %2,4’ünde ve plasebo alanların %1’inde meydana geldi. Drotrecogin grubunda kanama olayları açısından geriatrik hastalar ile daha genç hastalar arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır.
Şu ana kadar başka bir yan etki gözlemlenmedi.
Bu arada yaklaşık 2.000 yetişkin hastayı kapsayan ikinci bir çalışma tamamlandı ve sonuçlar benzer bir yan etki profili gösterdi.
Etkileşimler
Drotrecogin ile ilaç etkileşimleri şiddetli sepsisli hastalarda sistematik olarak incelenmemiştir. Hemostazı etkileyen diğer ilaçlar drotrecogin ile eş zamanlı olarak kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (örn. aspirin , varfarin , klopidogrel ). Ancak, düşük doz profilaktik Heparin kullanımı drotrecogin ile eş zamanlı olarak verildiğinde güvenliği etkilememiştir.
Farmakoloji
Etki mekanizması
Drotrecoginin şiddetli sepsis hastalarında sağkalım üzerindeki etkisini gösterdiği spesifik mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. İn vitro veriler aktive protein C’nin Va ve VIIIa faktörlerini inhibe ederek antitrombotik etki gösterdiğini ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1’i (PAI-1) inhibe ederek dolaylı profibrinolitik aktivite gösterdiğini göstermektedir. İn vitro veriler ayrıca aktive protein C’nin tümör nekroz faktörü üretimini inhibe ederek, lökositlerin selektinlere yapışmasını engelleyerek ve mikrovasküler endotelyum içinde trombin kaynaklı inflamatuar yanıtları sınırlayarak antiinflamatuar etki gösterebileceğini göstermektedir .
Farmakokinetik
Dozaj kılavuzlarına uyulursa, ilaç iki saat sonra en yüksek plazma seviyelerine ulaşır ve infüzyon periyodunun sonlanmasından iki saat sonra plazmadan tamamen temizlenir. Endojen plazma proteaz inhibitörleri drotrekogin’i devre dışı bırakır. Bu nedenle, yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.