Ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi, kalsiyum duyarlı reseptörleri kodlayan gende inaktive edici heterozigot mutasyonlar nedeniyle oluşan, kalsiyum metabolizmasını etkileyen ve genellikle benign seyreden kalıtımsal bir hastalıktır. Primer hiperparatiroidinin ayırıcı tanısında mutlaka düşünülmelidir.
Hiperkalsemik hastada tanısal algoritmik yaklaşımda ilk bakılması gereken serum parathormon düzeyleridir. Baskılanmamış yada yüksek parathormon düzeyleri sıklıkla primer hiperparatiroidiye işaret eder. Ancak benzer laboratuvar bulgulara yol açabileceğinden lityum kullanımı mutlak sorgulanmalıdır. Normal yada yüksek parathormon düzeyleri ile birlikte seyreden bir başka klinik durum olan ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi (AHH) nadir görülmesine rağmen belirgin ailesel geçiş göstermesi ve idrarla günlük kalsiyum atılımının belirgin düşük olması ile primer hiperparatiroididen ayrılır. Gereksiz ileri tetkikler ve paratiroid cerrahisi gibi yanlış uygulamalardan kaçınmak için AHH asemptomatik hiperkalsemili hastalarda mutlak akılda tutulmalı ve ayırıcı tanıda yer almalıdır
Ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi (AHH), kalsiyum metabolizmasının etkilendiği, nadir görülen, genellikle benign seyirli ve genetik geçişli bir hastalıktır. İlk kez 1972’de Foley ve arkadaşları tarafından asemptomatik ve ılımlı seyirli hiperkalsemik bir ailede tanımlanmıştır . Hastalık, hafif-orta derecede yükselmiş serum kalsiyum düzeyleri, uygunsuz olarak yüksek bulunan serum parathormonu ve idrarla günlük atılan kalsiyumda azalma ile karakterizedir. AHH yüksek geçişli otozomal dominant kalıtım özelliği gösterir ve kalsiyum duyarlı reseptörü (CaDR) kodlayan gende inaktive edici mutasyonlar söz konusudur . CaDR yedi transmembran G protein ailesinden transmembranöz uzanım gösteren ve kalsiyumla etkileşmesi sonucu konformasyonal değişime uğrayarak aktive olan bir reseptör proteindir. Asıl olarak paratiroidin şef hücrelerinde ve renal tubuler hücrelerde bulunur. Reseptöre kalsiyum bağlanması ile hücre içi sinyal yolağı aktive olur ve şef hücrelerden parathormon sekresyonu azalır. Yine CaDR, böbrekte distal nefron ve toplayıcı kanallarda kalsiyum sekresyon ve reabsorbsiyonunu düzenlerler. Bu şekilde serum kalsiyum düzeylerinin dar bir aralıkta tutulmasını sağlarlar.
CaDR geni kromozom 3q13.3–21 üzerinde yerleşmiştir ve 1078 aminoasitten oluşan bir gen sekansını kodlar. Normalde artmış serum kalsiyum düzeylerinin CaDR uyararması ile hem paratiroid glanddan parathormon salgısı azalır, hem de renal tubullerden kalsiyum ve magnezyum geri emilimi azalır. Ancak, CaDR geninde olan inaktive edici bir mutasyon sonucunda serum kalsiyum uyarısının başlaması için gereken eşik değeri yükselir ve hiperkalsemi ile uyumsuz olarak parathotmon yüksekliği ile beraber idrarla atılan kalsiyum miktarında azalma gözlemlenir. CaDR geni üzerinde 250’den fazla farklı mutasyon gösterilmiştir. Homozigot mutasyonlar fatal seyredebilen neonatal ağır hiperkalsemiye sebep olurken heterozigot inaktive edici mutasyonlar ailesel benign hipokalsiürik hiperkalsemi ile sonuçlanır . Vakalar yaşamları süresince asemptomatik olarak seyredebildiklerinden ve herhangi bir klinik bozukluğa yol açmadığından farkına varılması güç bir hastalıktır ve bu nedenle toplumdaki gerçek sıklığı tam olarak bilinmemektedir . Hiperkalsemi genellikle hafiftir (10,5-12 mg/dl), tabloya genellikle hafif bir hipofosfatemi ve hipermagnezemi eşlik eder. Parathormon düzeyi normal yada genellikle normalin iki katı kadar yüksektir. En göze çarpan laboratuvar bozukluğu hipokalsiüridir.
Günlük idrar atılımının 50 mcg/ gün altında olması ve idrar kalsiyum-kreatinin klirens oranının< 0,01 olması tanısaldır. Tanının kesinleşmesi için aile taramasının yapılması ve genetik analiz ile CaDR gen inaktive edici mutasyon tipinin belirlenmesi önerilmektedir.