Prion hastalıkları

Prion

• Nükleik asit içermez (DNA/RNA yok)
• Nükleazlara ve UV ışınlarına dirençlidir
• Sialoprotein / amiloid yapıdadır
• Enfeksiyöz ajan olmasına rağmen immün yanıt oluşturmaz

“Protein + Enfeksiyon = Prion”

İki Tip Prion Vardır

A) Sellüler Prion (PrPᶜ) – Normal

Genetik

• İnsanlarda PRNP geni tarafından kodlanır
• 20. kromozom kısa kolu (20p)

Yerleşim

• Sinir hücrelerinde
• Özellikle beyin ve serebellum
• Hücre yüzeyinde bulunur

Yapı

• Alfa sarmal ağırlıklı
• Az miktarda beta yaprak
• Yumuşak, helikal yapı

Fizyolojik Görevler

• Sinapslarda repolarizasyonun sürdürülmesi
• Uyku düzenlenmesi
• Hormonal etkinlikler
• Beyinde bakır bağlanması
• Antioksidan etki
• Yaşa bağlı bunamanın önlenmesine katkı

Yıkım

• Biyolojik ömrü bitince:
  • Sialik asitlerini kaybeder
  • Proteazlarla kolayca parçalanır
  • Ortamdan uzaklaştırılır

İmmünite

• Her insanda aynı yapı
• İmmünojen değildir
• Antikor / sitokin yanıtı oluşturmaz

B) Patojen Prion (PrPˢᶜ) – Hastalık Yapıcı

(Scrapie prion proteini)

Genetik

• PrPᶜ ile aynı amino asit dizilimine sahip
• Yani primer yapı aynı

Amino asit farkı yok → antikor gelişmez

Yapısal Fark

• Alfa sarmal ↓
• Beta yaprak ↑
• Protein:
  • Düzleşmiş
  • Katlantısı bozulmuş
  • Sertleşmiş

Sonuç

• Sekonder ve tersiyer yapı farklı
• Doğal proteazlara dirençli
• Merkezi sinir sisteminde birikir
• Amiloid plaklar oluşturur

Klinik sonuç: Spongiform ensefalopati

PrPᶜ ve PrPˢᶜ – Mega Karşılaştırma Tablosu

Kritik Noktalar

• “Amino asit dizilimi aynı ama hastalık yapıyor” → konformasyon farkı
• Antikor yok / inflamasyon yok
• UV, nükleaz etkisiz
• Sterilizasyona dirençli (otoklav bile zor)
• Hastalıklar:
  • Creutzfeldt–Jakob
  • Kuru
  • BSE (deli dana)
  • Gerstmann–Sträussler–Scheinker

Tek Satırlık Ezber Cümlesi

“Prion hastalığında sorun dizilimde değil, katlanmadadır.”

1) (Konformasyon / immünite)

PrP^Sc’nin konak içinde kalıcı olmasının en temel nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

A) PRNP geninde nokta mutasyonları ile sürekli yeni epitop oluşması
B) Nükleik asit içermediği için TLR’leri uyarıp immün tolerans geliştirmesi
C) PrP^C ile aynı primer yapıda olup farklı katlanma ile proteazlara direnç kazanması
D) Hücre yüzeyinde MHC-I ekspresyonunu baskılaması
E) UV’ye dirençli olduğu için immün sistemden kaçması

Cevap: C

Açıklama: Prionların kilidi “primer yapı aynı, konformasyon farklı”dır. PrP^Sc’de beta-yaprak ↑ → proteaz direnç ↑ → MSS’de birikim. İmmün yanıtın zayıflığı da (aynı primer yapı) buna eşlik eder; fakat kalıcılığın ana biyokimyasal nedeni proteaz direncidir.

2) (Sterilizasyon / direnç)

Aşağıdakilerden hangisi prionların klasik patojenlerden ayrıldığı en doğru sterilizasyon/direnç özelliğidir?

A) Isıya çok duyarlı oldukları için 56°C’de 30 dakikada inaktive olurlar
B) UV ve nükleaz ile kolay inaktive olurlar
C) Standart formalin fiksasyonu prion infektivitesini tamamen ortadan kaldırır
D) Proteazlara direnç ve konformasyon stabilitesi nedeniyle rutin sterilizasyona görece dirençlidir
E) Alkol bazlı dezenfektanlar prionları güvenle inaktive eder

Cevap: D

Açıklama: Prionlar nükleik asit içermediğinden nükleaz/UV hedefi yoktur; ayrıca beta-yaprak zengin konformasyon → yüksek stabilite + proteaz direnci → rutin dezenfeksiyon/sterilizasyonda sorun. Bu nedenle cerrahi alet/otopsi materyali gibi “yüksek risk” alanlarında özel protokoller önemlidir.

3) (“primer yapı aynı” tuzağı)

PrP^C ile PrP^Sc arasındaki fark için aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

A) Primer yapı (amino asit dizilimi) genellikle aynıdır
B) Sekonder yapı dağılımı farklıdır (alfa-heliks/beta-yaprak oranı)
C) PrP^Sc daha fazla beta-yaprak içerir
D) PrP^Sc’ye karşı güçlü antikor yanıtı gelişmesi beklenir
E) PrP^Sc proteazlara daha dirençlidir

Cevap: D

Açıklama: PrP^Sc, PrP^C ile aynı dizilimi taşıdığı için “yabancı” gibi sunulmaz; bu yüzden belirgin antikor/inflamasyon beklenmez. TUS’ta çok sorulan nokta: hastalık var ama klasik inflamasyon yok.

4) (PRNP / lokalizasyon / fonksiyon)

Aşağıdakilerden hangisi sellüler prion (PrP^C) ile en uyumludur?

A) MSS’de amiloid birikim yapar, doğal proteazlara dirençlidir
B) 20. kromozom kısa kolundaki PRNP geni ile kodlanır, hücre yüzeyinde bulunur
C) Nükleik asit içerir, UV’ye duyarlıdır
D) Antikor yanıtını güçlü tetikler
E) Beta-yaprak içeriği belirgin fazladır

Cevap: B

Açıklama: PrP^C; PRNP (20p) ile kodlanır, nöronlarda özellikle beyin-serebellum ve hücre yüzeyinde yer alır. Alfa-heliks ağırlıklıdır ve biyolojik ömrü bitince proteazlarla daha kolay yıkılır.

5) (“mekanizma sorusu”: tohumlanma)

Prionların çoğalması/enfektivitesinin temel mekanizması için en doğru ifade hangisidir?

A) PRNP geninin amplifikasyonu ile protein miktarı artar
B) PrP^Sc, PrP^C’yi şablon gibi kullanarak yanlış katlanmış forma dönüştürür
C) Konak ribozomlarını kullanarak RNA replikasyonu yapar
D) Endotoksin salarak mikrogliayı aktive eder, böylece yayılır
E) Nöron içine girdikten sonra DNA’ya entegre olur

Cevap: B

Açıklama: Prion “çoğalması” klasik replikasyon değil; protein misfolding zinciridir. PrP^Sc bir “seed/şablon” gibi davranıp PrP^C’yi de PrP^Sc konformasyonuna iter → agregasyon → birikim → spongiform değişiklik.