İLAÇ METABOLİZMASI
FAZ I ve FAZ II REAKSİYONLARI
FAZ I REAKSİYONLARI (Fonksiyonelleştirme)
Amaç; İlaca polar bir fonksiyonel grup kazandırmak, Ya da mevcut grubu açığa çıkarmak VE İlacı Faz II’ye hazır hâle getirmek
Amaç detoksifikasyon değildir. Bazen daha toksik metabolit oluşur (NAPQI gibi)
1-OKSİDASYON (En sık)
Yer; Mikrozomal (SER – Smooth ER)
Ana sistem; Sitokrom P450 (CYP450) VE NADPH + O₂ kullanır
Alt Tipler
A-Aromatik & Alifatik Hidroksilasyon; Fenil’den fenol, Alkaneden alkol oluşur. Lipofilisite ↓
B-N- ve O-Dealkilasyon; Metil / etil zinciri kopar. Örnek; O-demetilasyon (kodein → morfin) ve N-demetilasyon (diazepam vb.) dur.
C-Deaminasyon; Amin grubunun uzaklaştırılmasıdır. Biyojen aminlerde sık kullanılır.
D-Desülfürasyon; S içeren yapıyı O içeren yapıya dönüştürür. Parationdan Paraokson (daha toksik!) oluşumu.
E-Deklorinasyon; Halojen kopmasıdır. Nadirdir ama klasik sınav maddesidir
F-N- ve S-Oksidasyon; N-oksit, S-oksit oluşur. Tersinir olabilir
2-REDÜKSİYON (İndirgenme)
Yer: Mikrozomal veya sitozolik
Özellikle: Hipoksik ortam, Nitro, azo, karbonil grupları
Örnek: Nitrodan amino, Azodan amine oluşumu
3-KOPMA (Cleavage)
Hidrolizdir.
Enzimler: Esterazlar ve Amidazlar
Esterler ve amidler oluşur. CYP gerekmez
A-Dekarboksilasyon; CO₂ ayrılır. Nadir ama sınavda çıkar.
B-Glikozidlerin hidrolizi; Şeker + aglikon ayrılır. Dijital glikozidler vb.
FAZ II REAKSİYONLARI (KONJUGASYON)
Amaç; İlacı çok polar yapmak, Suda çözünürlüğü artırmak ve İdrar / safra ile atılımdır.
Genellikle inaktivasyon (ama morfin-6-glukuronid gibi istisnalar var)
1-Glukuronidasyon
Yer: Mikrozomal faz (SER)
Enzim: UDP-Glukuronil Transferaz (UGT)
Ko-faktör: UDP-glukuronik asit
En sık Faz II reaksiyonu
Bilirubin, steroidler, morfin, parasetamol
2-Asetilasyon
Yer: Sitozol
Enzim: N-Asetil transferaz (NAT)
Genetik polimorfizm: Hızlı / yavaş asetilatör İzoniazid, hidralazin
Lipofilisite bazen artabilir
3-Sülfatasyon
Yer: Sitozol
Ko-faktör: PAPS
Fenoller, steroidler
Kapasitesi sınırlı
4-Metilasyon
Yer: Sitozol
N-Metilasyon; PNMT / FNMT
O-Metilasyon; COMT
Polariteyi artırmaz. Bazen inaktivasyon amaçlı
5-Glutatyon ile Konjugasyon
Yer: Sitozol
Enzim: Glutatyon-S-transferaz (GST)
Toksik metabolit detoksu
KLASİK: NAPQI (parasetamol metaboliti), Glutatyon ile bağlanır ve Glutatyon biterse karaciğer nekrozu
6-Aminoasitlerle Konjugasyon; Glisin, taurin vb. Benzoik asit → hippurik asit
7-Su ile Konjugasyon; Daha nadir. Son derece polar ürün
KRİTİK SINAV TUZAĞI
“Glukuronidasyon mikrozomal → Faz I mi?”
HAYIR. KESİNLİKLE FAZ II’dir.
NEDEN?
| Kriter | Faz I | Glukuronidasyon |
| Amaç | Fonksiyonel grup ekleme/açığa çıkarma | Konjugasyon |
| Reaksiyon tipi | Oksidasyon / redüksiyon / hidroliz | Transfer (ekleme) |
| CYP450 | Var | ❌ Yok |
| Polarite | Bir miktar ↑ | ÇOK ↑ |
| Son ürün | Ara metabolit | Atılabilir konjugat |
Yer = mikrozomal olması, reaksiyonu Faz I yapmaz
Reaksiyonun doğası belirleyicidir
Glukuronidasyon = Mikrozomal ama FAZ II
TEK CÜMLELİK EZBER
“Faz I hazırlar, Faz II paketler.” “Glukuronidasyon pakettir → Faz II’dir.”
Aşağıdakilerden hangisi karaciğerde mikrozomal fazda gerçekleşen oksidasyon reaksiyonları arasında yer almaz?
A) N-dealkilasyon
B) Alifatik hidroksilasyon
C) Deaminasyon
D) Glukuronidasyon
E) Deklorinasyon
FAZ I REAKSİYONLARI
1)Oksitlenme (Oksidasyon)
–Aromatik ve alifatik hidroksilasyon
-N ve O-dealkilasyon
-Deaminasyon
-Desülfürasyon
-Deklorinasyon
-N ve S-oksidasyon
2)İndirgenme (Redüksiyon)
3)Kopma
–Hidroliz (Esterazlar, amidazlar)
–Dekarboksilasyon
–Glikozidlerin hidrolizi
FAZ II REAKSİYONLARI (KONJUGASYON)
1) Glukuronidasyon
-Mikrozomal fazda gerçekleşir.
–UDP-glukuronil transferaz tarafından gerçekleştirilir.
2) Asetilasyon
3) Sülfatasyon
4) Metilasyon
–N-Metilasyon: FNMT
-O-Metilasyon: COMT
5) Glutatyon ile konjugasyon
-N-asetil benzokinonimin glutatyonlanması
6) Aminoasitler ile konjugasyon
7) Su ile konjugasyon
Glukuronidasyon da mikrozomal fazda gerçekleşen reaksiyonlar arasındadır ancak bir oksidasyon reaksiyonu değil, konjugasyon reaksiyonudur.