Howel-Evans sendromu, avuç içlerinde ve ayak tabanlarında derinin kalınlaşmasıyla ( hiperkeratoz ) oluşan son derece nadir bir durumdur. Bu ailevi hastalık, yaşam boyu yemek borusu kanseri riskiyle ilişkilidir . Bu nedenle, bazen yemek borusu kanseri olan tilozis (TOC) olarak bilinir.
Durum otozomal dominant bir şekilde kalıtılır ve RHBDF2 genindeki bir mutasyonla bağlantılıdır . İlk olarak 1958’de tanımlanmıştır.
Bu durum otozomal dominant bir sendrom olarak kalıtılır ve palmoplantar keratoderma, özellikle diş etlerinde oral öncü lezyonlar ( lökoplaki ) ve yüksek yaşam boyu yemek borusu kanseri riski (65 yaşına kadar %95’inde yemek borusu kanseri gelişir) ile karakterizedir. Bu durumda dudakların tekrarlayan kutanöz boynuzları bildirilmiştir.
Bu durumun birkaç tipi tanımlanmıştır – epidermolitik (Vörner tipi) ve epidermolitik olmayan. Başka bir sınıflandırma bunları, yaşamın ilk yılında ortaya çıkan ve genellikle iyi huylu olan erken başlangıçlı bir tip (tip B) ve 5 ila 15 yaşları arasında ortaya çıkan ve yemek borusu kanseriyle güçlü bir şekilde ilişkili olan bir tip A tilozis olarak ayırır.
Bu durumda özofageal biyopsilerde sitoglobin gen ifadesi önemli ölçüde azalır (%70 azalma).
Genetik
Sorumlu gen , kromozom 17’nin uzun kolunda (17q25’te) bulunan RHBDF2’dir (Rhomboid aile üyesi 2). Hastalıktan sorumlu mutasyon Fin, Alman, İngiliz ve ABD’li ailelerde tespit edilmiştir. RHBDF2 proteini, intramembranöz serin proteazların bir üyesidir. Yemek borusu ve derideki yaralanmaya karşı epitel yanıtında önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir . RHBDF2, epidermal büyüme faktörü reseptörünün çeşitli ligandlarının salgılanmasının düzenlenmesinde rol oynar .
Moleküler Biyoloji
Rhomboid proteazlar – bilinen ilk intramembranöz serin proteazlar – 1988’de keşfedildi.
İlk rhomboid proteaz 1990’da klonlandı. Rhomboid proteazlar, aktif bölge kalıntılarının hidrofilik bir boşlukta bulunduğu altı transmembran heliks çekirdeğine sahiptir. Rhomboid aile üyeleri yaygın olarak korunmuştur ve yaşamın üç krallığında da bulunur.
RHBDF2, romboid benzeri proteaz 2 ( RHBDL2 ) ile ilişki kurar ve aktivitesini inhibe eder.
RHBDF2’deki mutasyonlar tümör nekroz faktörü alfa’yı inhibe eder.
RHBDL2 aynı zamanda Epidermal büyüme faktörü ve EphrinB3 üzerinde de etki gösterir .
Trombomodulin – bir membran glikoproteini – kutanöz yara iyileşmesi sırasında neoepidermiste yukarı düzenlenir. RHBDL2, trombomodulini transmembran alanında ayırır ve çözünür trombomodulinin salınmasına neden olur.
RHBDF2 ayrıca yumurtalık epitel kanserinde de rol oynayabilir .
Mide kanseri ve akciğer kanseri ile olası ilişkiler önerilmiştir. Diğer olası ilişkiler arasında kornea defektleri, konjenital pulmoner stenoz , toplam anomal pulmoner venöz bağlantı, sağırlık ve optik atrofi yer almaktadır .
İlgili genler
İlgili bir gen olan Rhomboid domain ( RHBDD2 ) meme kanserinde önemli görünmektedir .
İlgili ikinci bir gen olan romboid ailesi 1 ( RHBDF1 ) baş ve boyun kanserinde önemli görünmektedir.
Bu ailenin üçüncü bir üyesi olan RHBDD1, Bcl-2 ile etkileşimli öldürücüyü ( BIK ) keser; B hücreli lenfoma 2 ( Bcl-2 ) ailesinin proapoptotik bir üyesidir.
Bu proteinlerin diyabette de rolü olabilir .
Ayırıcı tanı
Ayırıcı tanı oldukça kapsamlıdır ve şunları içerir
- Buschke–Fischer–Brauer hastalığı
- Curth-Macklin iktiyozisi
- Gamborg Nielsen sendromu
- Greither hastalığı
- Haber sendromu
- Kalıtsal noktalı palmoplantar keratoderma
- Jadassohn-Lewandowsky sendromu
- Keratosis follicularis spinulosa dekalvans
- Keratosis linearis, konjenital iktiyozis ve sklerozan keratoderma sendromu
- Meleda hastalığı
- Mukoza hiperkeratoz sendromu
- Naegeli–Franceschetti–Jadassohn sendromu
- Naxos hastalığı
- Olmsted sendromu
- Palmoplantar keratoderma ve lökokeratosis anogenitalis
- Pandisotonomi
- Gougerot ve Carteaud Papillomatozu
- Papillon-Lefèvre sendromu
- Noktalı porokeratotik keratoderma
- Richner-Hanhart sendromu
- Schöpf-Schulz-Passarge sendromu
- Unna Thost hastalığı
- Vohwinkel sendromu
- Wong’un dermatomiyoziti
Tedavi
Sistemik retinoidler tilozis tedavisinde kullanılan ilaçlardır.
Terminoloji
Durum ayrıca “yemek borusu karsinomu olan ailevi keratoderma”, “yemek borusu karsinomu olan fokal non-epidermolitik palmoplantar keratoderma”, “Palmoplantar ektodermal displazi tip III”, “yemek borusu kanseriyle ilişkili palmoplantar keratoderma”, “tilozis” ve “tilozis-özofageal kanser” dahil olmak üzere birkaç başka isimle de anılmaktadır.