Glikoliz yolunda görülen en sık enzim bozukluğudur; OR geçer. Homozigotlarda önemli hemoliz olur.
Defektif glikoliz nedeni ile ATP azalır.
Glikoliz defekti nedeni ile artan ara ürünler eritrositleri rijid, deforme ve dayanıksız yaparlar:
Bu eritrositler kolayca dalakta yıkılırlar. Retikülositler daha dayanıklıdır.
Oto hemoliz belirgin olarak artmıştır. Retikülosit sayısı artmıştır.
Klinik bulgular:
Orta-ağır şiddette anemi olabilir. Genellikle neonatal sarılık hikayesi vardır. Splenoınegali sıktır.
Geç dönemde safra taşları, hemosideroz (multipl transfüzyonlar ile) kemik değişiklikleri görülebilir.
Parvovirüs B19 infeksiyonu ile eritroblastopenik kriz olabilir. 2,3 DPG (glikolizdeki ara ürünlerden biri) diğer anemilere göre çok daha fazla arttığından anemiye oranla hipoksi daha hafiftir.
Tedavi:
Folik asit desteği yapılır. Transfüzyon gereksinimi fazla ise splenektomi uygulanır.
—————————-
Pirüvat kinaz eksikliği, kırmızı kan hücrelerinin hayatta kalmasını etkileyen pirüvat kinaz enziminin kalıtsal bir metabolik bozukluğudur . Bozuklukta hem otozomal dominant hem de resesif kalıtım gözlemlenmiştir; klasik olarak ve daha yaygın olarak kalıtım otozomal resesiftir. Pirüvat kinaz eksikliği, G6PD eksikliğinden sonra enzim eksikliğine bağlı hemolitik aneminin ikinci en yaygın nedenidir .
İşaretler ve semptomlar
Safra kesesi taşları patopnömoniktir.
Semptomlar pirüvat kinaz eksikliği çekenler arasında son derece çeşitli olabilir. Hastalıktan muzdarip olanların çoğu doğumda tespit edilirken, bazıları yalnızca hamilelik gibi büyük fizyolojik stres zamanlarında veya akut hastalıklarla ( viral bozukluklar) semptomlar gösterir. Semptomlar çocuklukla sınırlıdır veya çocuklukta en şiddetlidir.
Pirüvat kinaz eksikliğinin semptomları arasında şunlar bulunur:
- Hafif ila şiddetli hemolitik anemi
- Safra kesesi taşı hastalığı
- Taşikardi
- Hemokromatozis
- Sarılıklı sklera
- Splenomegali
- Bacak ülserleri
- Sarılık
- Tükenmişlik
- Nefes darlığı
2,3-bisfosfogliserat seviyesi yükselir: Pirüvat kinazın substratı olan fosfoenolpirüvatın öncüsü olan 1,3-bisfosfogliserat artar ve böylece Luebering-Rapoport yolu aşırı aktive olur. Bu, hemoglobinin oksijen ayrışma eğrisinde sağa doğru bir kaymaya yol açar (yani hemoglobinin oksijene olan afinitesini azaltır): Sonuç olarak, hastalar anemiyi şaşırtıcı derecede iyi tolere edebilir. [9]
Neden
Pirüvat kinaz eksikliği PKLR genindeki bir mutasyondan kaynaklanır . Dört pirüvat kinaz izoenzimi vardır , bunlardan ikisi PKLR geni tarafından kodlanır (sırasıyla karaciğer ve eritrositlerde kullanılan izoenzimler L ve R ) . Bu nedenle PKLR genindeki mutasyonlar pirüvat kinaz enziminde eksikliğe neden olur.
L ve R izoenzimlerini kodlayan gende 180 farklı mutasyon bulundu, bunlardan 124’ü tek nükleotidlik anlamsız mutasyonlardır . Pirüvat kinaz eksikliği çoğunlukla otozomal resesif bir özelliktir . Hastalığın semptomlarını çoğunlukla homozigotlar gösterse de bileşik heterozigotlar da klinik belirtiler gösterebilir.
Patofizyoloji
Pirüvat kinaz, glikolitik süreçte yer alan son enzimdir ve fosfat grubunu fosfenol pirüvattan bekleyen bir adenozin difosfat (ADP) molekülüne aktarır ve hem adenozin trifosfat (ATP) hem de pirüvat ile sonuçlanır . Bu, sürecin ikinci ATP üreten adımı ve üçüncü düzenleyici reaksiyondur. Kırmızı kan hücrelerinde pirüvat kinaz eksikliği, yetersiz miktarda veya enzimin tamamen yokluğuna neden olarak glikolitik yolun tamamlanmasını engeller . Bu nedenle, blokajı geçen tüm ürünler kırmızı kan hücrelerinde eksik olur. Bu ürünler ATP ve pirüvat içerir.
Olgun eritrositler çekirdek ve mitokondriden yoksundur . Çekirdek olmadan yeni proteinler sentezleme yeteneğinden yoksundurlar, bu nedenle pirüvat kinazlarına bir şey olursa, yaşam döngülerinin geri kalanında yedek enzimler üretemezler. Mitokondri olmadan eritrositler, enerji gereksinimlerinin neredeyse tamamı için glikoliz sırasında anaerobik ATP üretimine büyük ölçüde bağımlıdırlar.
Eritrositlerde yetersiz ATP olduğunda, hücredeki tüm aktif süreçler durur. Sodyum potasyum ATPaz pompaları ilk duranlardır. Hücre zarı sodyumdan potasyuma daha geçirgen olduğundan , potasyum dışarı sızar. Hücre içi sıvı hipotonik hale gelir, su konsantrasyon gradyanına göre hücreden dışarı doğru hareket eder. Hücre büzülür ve hücre ölümü meydana gelir, buna ‘hücresel düzeyde dehidratasyon’ denir. Pirüvat kinazındaki bir eksiklik bu şekilde hemolitik anemiye neden olur, vücutta kırmızı kan hücreleri eksiktir çünkü ATP eksikliğinden dolayı yaratıldıklarından daha büyük bir oranda yok edilirler.
Tanı
Pirüvat kinaz eksikliğinin tanısı tam kan sayımları (diferansiyel kan sayımları) ve retikülosit sayımları ile yapılabilir . Diğer yöntemler arasında yoğunluk santrifüjü ile ayrılmış eritrositlerdeki pirüvat kinaz seviyelerini belirleyebilen doğrudan enzim analizleri ve doğrudan DNA dizilimi yer alır. Pirüvat kinaz eksikliği ile uğraşırken çoğunlukla bu iki tanı tekniği birbirini tamamlar çünkü her ikisi de kendi kusurlarını içerir. Doğrudan enzim analizleri bozukluğu teşhis edebilir ve moleküler testler tanıyı doğrular veya tam tersi. Ayrıca safra kesesinin tehlikeye girip girmediğini görmek için safra tuzlarını (bilirubin) belirlemeye yönelik testler kullanılabilir .
Tedavi
Pirüvat kinaz eksikliği olan etkilenen bireylerin çoğu tedaviye ihtiyaç duymaz. Daha ciddi şekilde etkilenen bireyler rahim içinde anemi nedeniyle ölebilir veya yoğun tedavi gerektirebilir. Kırmızı kan hücrelerinde pirüvat kinaz eksikliğinin bu ciddi vakalarında tedavi tek seçenektir, bir tedavi yoktur. Ancak tedavi genellikle semptomların şiddetini azaltmada etkilidir.
En yaygın tedavi , özellikle bebeklerde ve küçük çocuklarda kan transfüzyonudur . Bu, kırmızı kan hücresi sayısı kritik bir seviyeye düştüğünde yapılır. Kemik iliği nakli de bir tedavi seçeneği olarak gerçekleştirilmiştir.
Vücudun bu hastalığı tedavi etmeye çalıştığı doğal bir yol vardır. Eritrosit üretimini ( retikülositoz ) artırır çünkü retikülositler hala mitokondri içeren ve bu nedenle oksidatif fosforilasyon yoluyla ATP üretebilen olgunlaşmamış kırmızı kan hücreleridir .
Bu nedenle, son derece şiddetli vakalarda bir tedavi seçeneği splenektomi yapmaktır . Bu, eritrositlerin yıkımını durdurmaz ancak hemolizin çoğu retikülositler dalağın hipoksik ortamında sıkıştığında gerçekleştiğinden vücuttaki retikülosit miktarını artırmaya yardımcı olur . Bu, şiddetli anemiyi ve kan transfüzyonu ihtiyacını azaltır.
Mitapivat, Şubat 2022’de Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı.
Pyrukynd marka adı altında satılan Mitapivat , hemolitik anemiyi tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır
Ağız yoluyla sülfat hidrat tuzu olarak alınır .
Mitapivat bir pirüvat kinaz aktivatörüdür.
En sık görülen yan etkiler arasında erkeklerde östron ve östradiol (östrojen hormonu türleri) azalması, ürik asit (vücuttaki bir tuz türü) artışı, sırt ağrısı ve eklem sertliği yer alır.
Mitapivat, pirüvat kinaz eksikliği olan yetişkinlerde hemolitik aneminin tedavisinde endikedir .
Etki mekanizması
Mitapivat, pirüvat kinaza bağlanır ve onu aktive eder, böylece glikolitik yol aktivitesini artırır, adenozin trifosfat (ATP) seviyelerini iyileştirir ve 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) seviyelerini azaltır. Pirüvat kinazındaki mutasyonlar, yeterli kırmızı kan hücresi (RBC) glikolizini önleyen pirüvat kinazında eksikliğe neden olur ve bu da yukarı akış glikolitik ara madde 2,3-DPG’nin birikmesine ve pirüvat kinaz ürünü ATP’de eksikliğe yol açar.
Epidemiyoloji
Pirüvat kinaz eksikliği dünya çapında görülür, ancak Kuzey Avrupa ve Japonya’da birçok vaka vardır. Pirüvat kinaz eksikliğinin yaygınlığı nüfusta milyon başına yaklaşık 51 vakadır ( gen sıklığı yoluyla ).