Peptit reseptörü radyonüklid tedavisi, tipik olarak nöroendokrin tümörler için lokalize tedavi sağlamak üzere peptit reseptörlerini hedefleyen bir radyofarmasötik kullanan bir radyonüklid tedavisi türüdür.
Peptid reseptör radyonüklid tedavisi (PRRT), yüksek oranda somatostatin reseptörü eksprese eden tümör hücrelerini hedef alan sistemik bir tedavidir. En sık kullanılan peptidler olan Y-90 DOTATOC ve Lu-177 DOTATATE, on yıldan fazla süredir ileri evre nöroendokrin tümörlerin (NET) tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. PRRT ile progresyonsuz sağ kalım ve toplam sağ kalımda uzama; ayrıca klinik durumda anlamlı düzelme sağlanmaktadır. Progresif NET hastalarında kişiye özel planlanmış PRRT ile ciddi hematolojik veya renal toksisite olmadan başarılı tedavi yanıtı elde edilmektedir. Aynı zamanda hayat kalitesinin artması sağlanmaktadır.
Peptit radyonüklit reseptör tedavisi (PRRT) 20 yılı aşan bir süredir ileri evre nöroendokrin tümörlerin sistemik tedavisinde kullanılmaktadır ve sürekli geliştirilmektedir. PRRT’nin temel etki mekanizması beta veya alfa partikülü yayan bir radyonüklitin somatostatin analogları ile tümör hücresinin içerisine veya hücre yüzeyine taşınması prensibine dayanır
Hedef olarak somatostatin reseptörleri, taşıyıcı olarak ise somatostatin analogları kullanılır. Terapötik etkinliği oluşturan radyonüklit olarak genellikle beta yayıcıları olan Y-90 ve Lu-177 ile alfa yayıcısı olan Ac-225 kullanılır
Nöroendokrin tümörler (NET) %80’e ulaşan oranlarda somatostatin reseptörleri (sst-r) eksprese etmektedir (1). Özellikle sst-r tip 2 tümörlerde daha yoğun bulunmakta iken hipofiz dışındaki dokularda daha düşük olarak eksprese edilmektedir. Somatostatin reseptörleri agonist (ligand) ile bağlandıktan sonra internalize olmakta, bu özelliği ise ligand’ın bağlı olduğu radyoizotopu da tümör hücresinin içerisine taşımakta kullanılmaktadır. Sst-r ligandı olarak sıklıkla DOTA şelatına bağlı oktreotid analogları tercih edilmektedir. Oktreotid analogları peptit olduğu için ve hedef olarak da somatostatin reseptörleri kullanıldığı için “peptit reseptör radyonüklit tedavisi” ismi kullanılmaktadır. En sık kullanılan şelat ile bağlı peptitler Octreotate (DOTA-0-Tyr3-Octreotate, DOTATATE), edotreotide’dir (DOTA0-Phe1-Tyr3-octreotide, DOTATOC). Bunların dışında high-affinity DOTATATE (ha-DOTATATE) ve bir sst-r antagonisti olan DOTA-JR11 da deneysel olarak kullanılmaktadır
Somatostatin reseptörleri düşük grade’li tümörlerde daha yüksek iken artan grade ile ters orantılı olarak azalmaktadır (4). Hastalarda tümörlerin yeterli sst-r ekspresyonuna sahip olup olmadığı PET veya Gama Kamera ile yapılacak olan somatostatin reseptör görüntülemesi ile belirlenmektedir. Bu yöntemlerde sst-r ligandları ile diagnostik izotoplar (Ga-68, Tc-99m, In-111 gibi) ile işaretlenerek PET/BT veya SPECT/BT görüntüleri elde edilmekte, tümör hücrelerinde yeterli ekspresyon olduğu gösterilirse beta veya alfa partikülü yayıcı izotoplar ile bağlı aynı ligand tedavi için hastaya verilmektedir. Beta ve alfa partiküllerinin yarattığı DNA hasarı ise tümör hücrelerinde apopitozis veya nekroz ile hücre ölümüne neden olmaktadır. Bu yaklaşıma teranostik konsepti adı da verilmektedir. Terapötik etkinliği oluşturan radyonüklit olarak başlangıçta In-111 kullanılmış ancak Auger elektronlarının düşük terapötik etkinliği nedeniyle bunun yerine yüksek beta enerjisine sahip olan Y-90 kullanılmaya başlanılmıştır. Y-90’ın ortalama 12 mm doku penetrasyonuna sahip olan beta ışınları, In-111’e göre çok daha etkin sonuçlara ulaşılmasını sağlamış olmakla birlikte, yüksek nefrotoksisite ve tedavi sonrası görüntülemenin optimal yapılamaması gibi nedenlerle daha uygun fiziksel özellikleri bulunan Lu-177 kullanılmaya başlamıştır. PRRT’nin asıl yaygınlaşması Lu-177 işaretli sst-r anaogları ile olmuştur ve NETTER-I çalışmasında da Lu-177 DOTATATE tercih edilmiştir. Son yıllarda ise alfa partikülü yayıcıları olan izotoplar da (Ac-225, Bi-213, At-211 gibi) klinik çalışmalarda kullanılmaya başlanmıştır
PRRT için önkoşul endikasyon tümör dokusunda yeterli somatostatin reseptör tip-2 ifadesinin (ekspresyonunun) bulunmasıdır. Temel olarak da metastatik veya opere edilemeyen lokal ileri nöroendokrin tümörlerde, uzun etkili somatostatin analogları sonrasında progresyon izlenen hastalarda kullanılır. Seçilmiş olgularda operasyon başarasını artırmak için neoadjuvan olarak da uygulanabilir (1,7,8). Metastatik feokromasitoma ve paragangliomada da etkinliği gösterilmiştir
Avrupa Nöroendokrin Tümör Derneği (ENETS) ve Uluslararası Atom Enerjisi Kurumu, Avrupa Nükleer Tıp Derneği, Kuzey Amerika Nükleer Tıp ve Moleküler Görüntüleme Derneği (IAEA-EANM-SNMMI) ortak kılavuzlarına göre PRRT endikasyonları (7,8,10):• Histopatolojik olarak tanımlanmış Gade I-II NET ve iyi diferansiye Grade-III NET’ler
• Somatostatin reseptör görüntülemesinde tümör uptake’inin karaciğer uptake’ine eş veya daha yüksek olması
• İleri evre (inoperable veya metastatik) hastalık varlığı
• En az 3-6 ay yaşam beklentisi
• Karnofski Performans skorlamasının %50’den büyük olması
PRRT Kontraendikasyonları• Hamilelik veya emzirmenin devam etmesi
• Böbrek fonksiyonlarında azalma (kreatinin klirensi <40 mL/dk)
• Hematolojik fonksiyonlarda bozulma (Hemoglobin <8 gr/dL, trombosit <75×109/L, lökosit <2×109/L)
• Karaciğer fonksiyonlarında azalma (Total Bilirubin değerinin normalin 3 katından daha fazla olması, albümin <30 g/L, protrombin zamanının 1,5 katın üzerinde uzamış olması)
• Kalp yetmezliği
Sağlıklı karaciğer parankiminde izlenen fizyolojik sstr-2 ekspresyon düzeyi, tümör dokusunda bulunması gereken en düşük radyofarmasötik uptake’i referans olarak kabul edilmektedir
Bir internal radyasyon tedavi olan PRRT için ideal hasta seçimi ve verilecek aktivite miktarları tedavi öncesi yapılacak olan dozimetri çalışması ile belirlenmelidir. Tümör dokusunda 40 Gy’lik soğrulan radyasyon dozu genellikle en iyi yanıtların alınmasını sağlamakla birlikte genellikle 10 Gy’in üzerinde yanıt alınabilmektedir
Sabit doz ile uygulanacak ilk kür tedavinin dozimetrik hesaplamaları ile sonraki tedavilerin sayısı ve dozları da belirlenebilir. Ancak henüz bu verileri doğrulayacak kontrollü randomize çalışma bulunmamaktadır.
Lu-177 işaretli peptitler için böbrek fonksiyonlarında azalma rölatif kontraendikasyon olarak belirtilmektedir ve yaşa göre beklenen GFR değerlerinin en az %70’i sağlanabiliniyorsa tedavi uygulanabilir. Böbrek fonksiyonlarında azalma Y-90 işaretli peptitlerin uygulanabilmesi için kontraendikasyon kabul edilmektedir