Byler hastalığı yada Progressive familial intrahepatic cholestasis

Progresif ailesel intrahepatik kolestaz (PFIC), safra epitelyal taşıyıcılarındaki kusurların neden olduğu bir grup ailesel kolestatik durumdur . Klinik tablo genellikle ilk olarak çocukluk çağında ilerleyici kolestaz ile ortaya çıkar . Bu genellikle gelişme geriliğine , siroza ve karaciğer nakli ihtiyacına yol açar .

Türler

Progresif ailesel intrahepatik kolestaz türleri aşağıdaki gibidir :

Tip 1, Byler hastalığı olarak da bilinir

Tip 2, ABCB11 eksikliği veya BSEP eksikliği olarak da adlandırılır

Tip 3 , ABCB4 eksikliği veya MDR3 eksikliği olarak da adlandırılır

Tip 4 , TJP2’deki mutasyondan

Hastalığın başlangıcı genellikle 2 yaşından öncedir, ancak hastalara ergenlik döneminde bile PFIC tanısı konulmuştur . Üç antiteden PFIC-1 genellikle en erken ortaya çıkar. Hastalar genellikle erken çocukluk döneminde kolestaz , sarılık ve gelişme geriliği ile başvururlar . Yoğun kaşıntı karakteristiktir; ergenlik döneminde başvuran hastalarda intiharla ilişkilendirilmiştir . Hastalarda yağ malabsorbsiyonu olabilir , bu da yağda çözünen vitamin eksikliğine ve osteopeni dahil komplikasyonlara neden olabilir .

Progresif ailesel intrahepatik kolestaz otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır .

PFIC-1’e , membranlar boyunca fosfolipid translokasyonundan sorumlu olan P tipi ATPase proteini FIC-1’i kodlayan bir gen olan ATP8B1’deki çeşitli mutasyonlar neden olur . Daha önce Byler hastalığı ve Grönland-Eskimo ailesel kolestazı olarak bilinen klinik antiteler olarak tanımlanmıştı . PFIC-1’li hastalarda, FIC-1’in bağırsakta ekspresyonuna bağlı olarak aşağıdaki klinik özelliklere ek olarak sulu ishal de görülebilir . ATP8B1 mutasyonunun kolestaza nasıl yol açtığı henüz tam olarak anlaşılamamıştır.

PFIC-2’ye , safra tuzu ihraç pompasını veya BSEP’yi kodlayan gen olan ABCB11’deki çeşitli mutasyonlar neden olur. BSEP’yi eksprese eden tek hücre tipi olan hepatositlerde safra tuzlarının tutulması, hepatoselüler hasara ve kolestaza neden olur.

PFIC-3’e, fosfatidilkolin translokasyonundan sorumlu bir floppazı kodlayan çoklu ilaç direnç proteini 3’ü (MDR3) kodlayan gen olan ABCB4’teki çeşitli mutasyonlar neden olur . Kusurlu fosfatidilkolin translokasyonu safrada fosfatidilkolin eksikliğine yol açar. Fosfatidilkolin normalde safra asitlerine eşlik ederek safra epitelinin zarar görmesini önler. MDR3 eksikliği olan hastaların safrasındaki serbest veya “şaperonsuz” safra asitleri kolanjite neden olur . PFIC-3 belirgin derecede yüksek bir GGT ile ilişkili olduğundan biyokimyasal olarak bu dikkate değerdir.

Bugüne kadar tanımlanan üç PFIC formunun kalıtım modeli otozomal resesiftir .

Karaciğer biyopsileri tipik olarak kolestaz (safra tıkaçları ve safra enfarktüsleri dahil), kanal hipoplazisi, hepatoselüler hasar ve Bölge 3 fibrozis kanıtlarını gösterir . Dev hücre değişimi ve hepatoselüler hasarın diğer özellikleri PFIC-2’de PFIC-1 veya PFIC-3’e göre daha belirgindir. Bugüne kadar tanımlanan tüm PFIC formlarındaki son dönem hastalık, peri-portal bölgelerde kanal proliferasyonu ile fibrozis arasında köprü kurulmasıyla karakterize edilir.

Biyokimyasal belirteçler , PFIC-1 ve -2 için normal bir GGT’yi ve PFIC-3 için belirgin şekilde yüksek bir GGT’yi içerir. Serum safra asidi seviyeleri ciddi oranda yükselmiştir. Patoloji safra hücrelerindeki anatomik bir problemin aksine bir taşıyıcıdan kaynaklandığından, genellikle kolestazda görüldüğü gibi serum kolesterol seviyeleri tipik olarak yükselmez.

Tedavi

İlk tedavi, kolestaz ve kaşıntıyı tedavi etmek için aşağıdakileri içeren ajanların kullanımını içeren destekleyicidir:

Ursodeoksikolik asit

Kolestiramin

Rifampin

Dirençli vakalarda nalokson

Kısmi dış biliyer saptırma (PEBD) prosedürü, safrayı safra kesesinden dışarıdan ileostomi torbasına yönlendiren cerrahi bir yaklaşımdır.

Büyümeyi artırmak için hastalara yağda çözünen vitaminler ve bazen de orta zincirli trigliseritler desteklenmelidir . Karaciğer sentetik disfonksiyonu önemli olduğunda hastalar transplantasyon için listelenmelidir . Bulaşma riskini belirlemek için aile üyeleri PFIC mutasyonları açısından test edilmelidir.

Prognoz Hastalık tipik olarak ilerleyicidir ve karaciğer nakli yapılmazsa fulminan karaciğer yetmezliğine ve çocuklukta ölüme yol açar . PFIC-2’de hepatoselüler karsinom çok erken yaşta gelişebilir; küçük çocuklar bile etkilendi.

————————-

Uzun süredir sarılık, şiddetli kaşıntı ve büyüme geriliği olan 1 yaşındaki bir erkek hastanın fizik muayenesinde karaciğer 4 cm olarak palpe ediliyor. Yapılan laboratuar testlerinde; trombosit sayısı 256.000/mm3, direk bilirubin:

8 mg/dl, indirek billrubin: 4 mg/dl, ALT, AST, ALP ve trigliserit yüksek, GGT ve kolesterol normal bulunuyor. Öyküden hastanın sık ve nedensiz burun kanaması şikayeti ile de sık sık kulak-burun-boğazpolikliniğine götürüldüğü öğreniliyor.

Bu hastada en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?

A)      Caroli hastalığı

B)      Gilbert sendromu

C)      Kronik hepatit B

D)      Alagille sendromu

E)      Byler hastalığı

Sorudaki 1 yaşındaki erkek hastanın bulguları aşağıdaki gibi özetlenebilir:

Klinik Bulgular:

Uzun süredir sarılık

Şiddetli kaşıntı

Büyüme geriliği

Karaciğer 4 cm palpe ediliyor (hepatomegali)

Sık ve nedensiz burun kanaması şikayeti

Laboratuvar Bulguları:

Trombosit sayısı: 256.000/mm³ (Normal)

Direkt bilirubin: 8 mg/dL (Yüksek)

İndirekt bilirubin: 4 mg/dL (Yüksek)

ALT (Alanin Aminotransferaz): Yüksek

AST (Aspartat Aminotransferaz): Yüksek

ALP (Alkalen Fosfataz): Yüksek

Trigliserit: Yüksek

GGT (Gama-Glutamil Transferaz): Normal

Kolesterol: Normal

Şimdi şıkları tek tek değerlendirelim:

A) Caroli Hastalığı: İntrahepatik safra kanallarının kistik dilatasyonu (genişlemesi) ile karakterize konjenital bir hastalıktır. Genellikle tekrarlayan kolanjit atakları, karın ağrısı, ateş ve sarılıkla seyreder. Safra taşları ve pankreatit de görülebilir. ALP ve GGT genellikle yüksek olur. Ancak verilen klinik tablo (şiddetli kaşıntı, büyüme geriliği, burun kanaması, normal GGT) tam olarak uymamaktadır.

B) Gilbert Sendromu: Konjuge olmamış (indirekt) bilirubin metabolizmasındaki bir genetik defekt nedeniyle ortaya çıkan iyi huylu bir durumdur. Stres, açlık gibi durumlarda geçici sarılık görülür. Direkt bilirubin seviyesi normaldir ve karaciğer enzimlerinde (ALT, AST, ALP) yükselme beklenmez. Hastanın hem direkt hem indirekt bilirubininin yüksek olması, karaciğer enzimlerinin ve ALP’nin yüksek olması ve diğer sistemik bulgular Gilbert sendromunu ekarte eder.

C) Kronik Hepatit B: Hepatit B virüsünün neden olduğu kronik bir karaciğer iltihabıdır. Sarılık, büyüme geriliği, karaciğer büyümesi ve transaminaz yüksekliği görülebilir. Ancak ALP, GGT ve trigliserit seviyeleri genellikle bu şekilde belirgin bir patern göstermez ve özellikle “şiddetli kaşıntı” ve “nedensiz burun kanaması” (genellikle koagülasyon bozukluğuna işaret eder) gibi safra yolları hastalığına veya ciddi karaciğer yetmezliğine işaret eden bulgular bu kadar ön planda değildir. GGT’nin normal olması da hepatit B’ye karşı bir noktadır.

D) Alagille Sendromu: Alagille sendromu, safra kanallarında (özellikle intrahepatik safra kanallarında) azalma veya yokluk ile karakterize genetik bir hastalıktır. Karaciğer dışı organlarda (kalp, omurga, göz, böbrekler) da anomalilerle seyreder.

Klinik ve Laboratuvar Korelasyonu:

Uzun süreli sarılık ve şiddetli kaşıntı: Safra akışının bozulması (kolestaz) nedeniyle tipik bulgulardır.

Büyüme geriliği: Kronik karaciğer hastalığı ve malabsorpsiyon (yağda eriyen vitamin eksiklikleri) nedeniyle sık görülür.

Hepatomegali (karaciğer büyümesi): Kolestaz ve karaciğer hasarı nedeniyle oluşur.

Direkt bilirubin yüksekliği: Kolestazın ana laboratuvar bulgusudur. İndirekt bilirubin de eşlik edebilir.

ALT, AST yüksekliği: Karaciğer hücre hasarını gösterir.

ALP yüksekliği: Kolestazın bir göstergesidir.

GGT normal olması: Bu, Alagille sendromunun önemli bir özelliğidir. Bazı kolestatik hastalıklarda (örneğin safra yolu atrezisi) GGT çok yüksek olurken, Alagille sendromunda safra kanallarındaki defekt nedeniyle GGT bazen normal veya sadece hafif yüksek olabilir, bu durum tanıyı destekler.

Trigliserit yüksekliği, kolesterol normal: Alagille’de dislipidemi paterni görülebilir.

Sık ve nedensiz burun kanaması: Bu durum, K vitamini gibi yağda eriyen vitaminlerin malabsorpsiyonuna (K vitamini eksikliği pıhtılaşma faktörlerinin sentezini bozar) bağlı olarak koagülasyon bozukluğuna işaret eder ve kolestatik hastalıklarda sık görülür.

E) Byler Hastalığı (Progresif Familyal İntrahepatik Kolestaz – PFIC): Genetik geçişli, ilerleyici bir intrahepatik kolestaz grubudur. Farklı genetik tipleri vardır. Belirgin kolestaz, sarılık, kaşıntı ve karaciğer yetmezliği ile seyreder. Genellikle ALP ve GGT seviyeleri yüksek olur. Byler hastalığında da burun kanaması gibi K vitamini eksikliği bulguları görülebilir, ancak GGT’nin normal olması Alagille sendromuna daha çok uymaktadır.

Sonuç: Hastanın şiddetli kaşıntı, büyüme geriliği, kolestaz (yüksek direkt bilirubin, ALP yüksekliği), hepatomegali, burun kanamaları (K vitamini eksikliği) ve özellikle normal GGT ile seyretmesi, Alagille Sendromu için oldukça tipik bir tablodur. Bu durum, Alagille sendromunda safra kanallarının az gelişmesi nedeniyle GGT’nin beklenen kadar yükselmeyebileceği özelliğini vurgular.

Bu nedenle, en olası tanı Alagille sendromudur.

Cevap: D) Alagille sendromu

——————-

PFIC (Byler Hastalığı) – Mini Quiz

1. Soru

1 yaşındaki bir bebek, doğumdan beri süren sarılık, inatçı kaşıntı ve gelişme geriliği ile getiriliyor. Karaciğer büyük, GGT normal, ALP ve AST yüksek, direkt bilirubin >5 mg/dL bulunuyor. En olası tanı nedir?

A) Alagille sendromu
B) Neonatal hepatit
C) Byler hastalığı
D) Karaciğer hemanjiyomu
E) Dubin-Johnson sendromu

2. Soru

Aşağıdakilerden hangisi PFIC tip 1 (Byler hastalığı) için en tipik laboratuvar bulgusudur?

A) Yüksek GGT
B) Yüksek konjugasyon defekti
C) Normal veya düşük GGT
D) Yüksek konjugasyon enzimleri
E) Yüksek total bilirubin ama düşük direkt bilirubin

3. Soru

Aşağıdakilerden hangisi PFIC tip 1 ve 2’nin ortak özelliklerinden biridir?

A) Her ikisinde de ALP düşüktür
B) Her ikisinde de safra kanalları genişlemiştir
C) Her ikisinde de GGT normal ya da düşüktür
D) Her ikisinde de bilirubin düşüktür
E) Her ikisinde de kolesterol yüksektir

4. Soru

PFIC hastalarında sık görülen kaşıntı aşağıdakilerin hangisiyle ilişkilidir?

A) Hipoalbüminemi
B) Artmış safra asitleri
C) Anemi
D) Hipokalsemi
E) Hipoglisemi

5. Soru

Aşağıdaki tedavilerden hangisi PFIC hastalarında kaşıntı semptomunu azaltmak için kullanılır?

A) Ursodeoksikolik asit
B) Amoksisilin
C) Ranitidin
D) İnfüzyon salin
E) Asetilsalisilik asit

Cevap Anahtarı:

1. C) Byler hastalığı
2. C) Normal veya düşük GGT
3. C) Her ikisinde de GGT normal ya da düşüktür
4. B) Artmış safra asitleri
5. A) Ursodeoksikolik asit

PFIC (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis) – Karşılaştırmalı Tablo

Karışık PFIC Bilgi Testi – 5 Soru

1. Soru

Aşağıdaki PFIC tiplerinden hangisinde GGT yüksekliği beklenir?

A) Tip 1
B) Tip 2
C) Tip 3
D) Hepsinde
E) Hiçbirinde

2. Soru

PFIC tip 2’de mutasyon bulunan gen aşağıdakilerden hangisidir?

A) ABCB4
B) ATP8B1
C) BSEP
D) ABCB11
E) MDR3

3. Soru

PFIC tip 1 hastalarında ekstrahepatik bulgular en sık hangi organ sisteminde görülür?

A) Deri
B) Kardiyak
C) Gastrointestinal ve işitme sistemi
D) Hematolojik
E) Renal

4. Soru

Aşağıdaki ilaçlardan hangisi PFIC tip 1 ve 2’de semptomatik kaşıntı tedavisinde kullanılır?

A) Rifaximin
B) Ursodeoksikolik asit
C) Azitromisin
D) Kolşisin
E) Furosemid

5. Soru

PFIC tip 2’de bozulmuş olan protein aşağıdakilerden hangisidir?

A) MDR3
B) BSEP
C) FIC1
D) CFTR
E) L-FABP

Cevap Anahtarı:

1. C) Tip 3
2. D) ABCB11
3. C) Gastrointestinal ve işitme sistemi
4. B) Ursodeoksikolik asit
5. B) BSEP