N-acetyl-p-benzoquinone imine yani N-asetil-p-benzokinonim , Parasetamol entoksikasyonunda hepatik hasardan sorumlu metabolittir
NAPBQI veya N -asetil- p -benzokinon imin olarak da bilinen NAPQI , analjezik parasetamolün ( asetaminofen ) ksenobiyotik metabolizması sırasında üretilen toksik bir yan üründür . Normalde yalnızca küçük miktarlarda üretilir ve hemen ardından karaciğerde hemen detoksifiye edilir.
Bununla birlikte, NAPQI’nin etkili bir şekilde detoksifiye edilmediği bazı koşullar altında (genellikle aşırı dozda parasetamol durumunda ), karaciğerde ciddi hasara neden olur. Bu, alımından 3-4 gün sonra belirgin hale gelir ve aşırı dozdan birkaç gün sonra fulminan karaciğer yetmezliğinden ölümle sonuçlanabilir .
Asetaminofen (parasetamol) metabolizması (büyütmek için tıklayın). Mavi ve morla gösterilen yollar toksik olmayan metabolitlere yol açar; kırmızı yol, glutatyona konjuge olmadığı takdirde toksik olan NAPQI’ye yol açar.
Yetişkinlerde parasetamolün birincil metabolik yolu glukuronidasyondur .
Bu, safraya atılan ve vücuttan atılan nispeten toksik olmayan bir metabolit sağlar. İlacın küçük bir miktarı, sitokrom P-450 yolu (spesifik olarak CYP3A4 ve CYP2E1 ) yoluyla, güçlü bir biyokimyasal oksitleyici olmasının yanı sıra karaciğer dokusu için son derece toksik olan NAPQI’ye metabolize edilir. [1] Ortalama bir yetişkinde, glutatyon (GSH) ile konjugasyon yoluyla etkisiz hale getirilen NAPQI’nin yalnızca küçük bir miktarı (terapötik parasetamol dozunun yaklaşık %10’u) üretilir . Üretilen NAPQI miktarı belirli popülasyonlarda farklılık gösterir.
Parasetamolün toksisiteye neden olduğu minimum dozaj, ortalama kişide genellikle 7,5 ila 10 gramdır. Öldürücü doz genellikle 10 g ile 15 g arasındadır
Eşzamanlı alkol alımı bu eşikleri önemli ölçüde düşürür. Kronik alkolikler, azalan glutatyon seviyeleri nedeniyle olumsuz etkilere daha duyarlı olabilirler.
Diğer popülasyonlar, P-450 enzim aktivitesindeki farklılıklara ve üretilen NAPQI miktarını etkileyen diğer faktörlere bağlı olarak daha düşük veya daha yüksek dozajlarda etkiler yaşayabilir. Ancak genel olarak birincil endişe kazara veya kasıtlı aşırı dozda parasetamol alımıdır.
Toksik dozda parasetamol yutulduğunda normal glukuronid yolu doyurulur ve büyük miktarlarda NAPQI üretilir. Karaciğerdeki glutatyon rezervleri bu fazla NAPQI ile konjugasyon nedeniyle tükenir. Toksisitenin ortaya çıktığı mekanizma karmaşıktır ancak konjuge olmayan NAPQI ile kritik proteinler arasındaki reaksiyonun yanı sıra glutatyonun tükenmesinin neden olduğu oksidatif strese karşı artan duyarlılığı içerdiğine inanılmaktadır
Parasetamol doz aşımında prognoz, ilacın alınmasından 8 saat sonrasına kadar tedaviye başlanması durumunda iyidir. Çoğu hastane , karaciğerin glutatyon arzını yenileyen ve NAPQI’nin güvenli bir şekilde metabolize edilmesini sağlayan panzehiri ( asetilsistein ) stoklamaktadır. Panzehirin erken uygulanması durumunda, sıklıkla böbrek yetmezliği ile birlikte fulminan karaciğer yetmezliği ortaya çıkar ve genellikle birkaç gün içinde ölüm meydana gelir.
NAPQI, aşırı dozda asetaminofen nedeniyle GSH tükendiğinde toksik hale gelir; Glutatyon, aşırı doza karşı gerekli bir panzehirdir. Glutatyon, NAPQI’ye bağlanır ve onu detoksifiye etmeye yardımcı olur. Bu kapasitesiyle, aksi takdirde kovalent olarak değişikliğe uğrayacak olan hücresel protein tiyol gruplarını korur; GSH’nin tamamı tükendiğinde, NAPQI hücresel proteinlerle reaksiyona girmeye başlar ve bu süreçte hücreleri öldürür. Bu ağrı kesicinin aşırı dozunda tercih edilen tedavi, hücreler tarafından L – sistein’e işlenen ve yeni sentezde kullanılan N -asetil- L -sisteinin (oral veya IV uygulama yoluyla) uygulanmasıdır.