Aşağıdakilerden hangisi otoimmün poliglandüler yetersizlik sendromu tip 2’nin komponenti değildir?
A) Hashimato tiroiditi
B) Kronik mukokutanöz kandidiasis ******
C) Tip 1 DM
D) Addison hastalığı
E) Primer Hipogonadizm
MEDAC sendromu (Otoimmun poliglandular yetersizlik Tip 1)
- Addison hastalığı,
- Kronik mukokutanöz kandidiasis,
- Hipoparatiroidi
Schmidt sendromu (Otoimmün poliglandüler yetersizlik Tip 2)
- Addison hastalığı,
- Hashimoto tiroiditi,
- Primer hipogonadizm,
- Tip 1 diabetes mellitus
Otoimmün poliendokrinopati-kandidiazis-ektodermal distrofi (APECED) sendromu birden fazla organın etkilendiği otoimmün özellikte otozomal resesif bir hastalıktır. Otoimmün regülatuar (AIRE) gen mutasyonları immün tolerans için gerekli olan AIRE proteininde bozukluğa neden olarak hastalığa yol açmaktadır.
Bu klinik antite ayrıca otoimmün peliendokrinopati sendromu tip 1 (APS-1), MEDAC (“Multiple endocrine deficiency, autoimmün candidiasis syndrome”), Jüvenil otoimmün poliendokrinopati veya Whitaker sendromu olarak da bilinmektedir.
Bu sendrom oldukça nadir olarak gözlenmekte olup dünya genelinde yaklaşık 500 APECED sendromlu hasta bildirilmiştir. Bununla birlikte bazı toplumlarda özgün AIRE gen mutasyonları ve ilişkili olarak APECED sendromlu hasta sıklığı oldukça yüksek olarak görülmektedir.
Otoimmün poliendokrinopati-kandidiazis-ektodermal distrofi sendromu klasik olarak kronik mukokutanöz kandidiyazis, primer hipoparatiroidizm ve otoimmün adrenal yetmezlikten oluşan üç başlıca bileşeninden ikisinin varlığı ile tanımlanır. Akrabalarında tanımlanmış APECED sendromu varlığında tek bir klinik bileşenin varlığı tanı için yeterli kabul edilir. Moleküler genetik çalışmalar izole klinik bulguları olan hastalarda veya aile öyküsü olup henüz klinik bulgu geliştirmemiş hastaların tanısında kullanılabilmektedir. Türkiye’den kısıtlı sayıda APECED sendromlu olgu bildirilmiş olup bunların çoğunluğu klinik veriler ile tanı almışlardır
Çok az sayıda hastada moleküler genetik analizi yapılmış olduğundan ülkemizdeki APECED sendromlu hastalarda AIRE gen mutasyonların çeşitliliği bilinmemektedir.
Poliglandüler otoimmün sendrom tip 1, seyrek rastlanan, monogenik, otozomal resesif geçişli bir tablodur. Hipoparatiroidi, Addison hastalığı ve cilt/mukozaları tutan Candida infeksiyonu en sık rastlanan özelliklerdir. Daha seyrek olarak Hashimoto tiroiditi, otoimmün ooforit, tip 1 diyabet ve lenfositik hipofizit bu tabloda yer alır
Başlangıç genellikle bebeklik döneminde tekrarlayan cilt ve mukozaları tutan Candida infeksiyonu şeklinde olmaktadır. Genellikle daha ileri dönemlerde hipoparatiroidi ya da Addison hastalığının tabloya eklenmesi ile PS tip 1 tanısı konulabilmektedir. Seyrek rastlanan bir tablo olmasına rağmen, belli toplumlarda (Fin, İran Yahudileri) sıklığının artmış olduğu dikkati çekmektedir. PS tip 1 tanısı alan hastalarda takip sırasında, pernisiyöz anemi, alopesi, vitiligo, hepatit, otoimmün ooforit, tubulointerstisyel nefrit ve keratit de gelişebilmektedir
Hastalarda ishal veya subileus bulguları görülebilir. Gastrointestinal sistemdeki enterokromaffin ve enterokromaffin benzeri hücrelerin otoimmün destrüksiyonunun bu tablodan sorumlu olduğu düşünülmektedir
Oral Candida infeksiyonu yoğun tedavi edilmezse oral kavitede ve özefagusta skuamoz hücreli kanser gelişme sıklığının artacağı hatırlanmalıdır . Asplenizm/hiposplenizm sık rastlanan, fakat nedeni tam olarak açıklanamayan bir komponettir
Asplenizme bağlı infeksiyonlar için profilaktik antibiyotik kullanımı gerekebilir. PS tip 1 tanısı konulan hastalarda, tablonu ana komponentleri genellikle yaşamın ilk 20 yılında ortaya çıkmaktadır
Otoimmün regülatör (AIRE-autoimmune regulator) genindeki inaktive edici mutasyonların bu sendromdan sorumlu olduğu gösterilmiştir
Cilt ve mukozaları tutan Candida infeksiyonu, hipoparatiroidi ya da Addison hastalığı üçlüsünden iki patolojiyi taşıyan kişilerin hemen tamamında AIRE geninde mutasyon tespit edilmektedir
AIRE bir transkripsiyon faktörüdür. Timusta, medulladaki epitel hücrelerinde, daha düşük düzeyde dalak ve lenf düğümleri gibi periferik dokularda ifadelenmektedir. AIRE, pek çok otoantijen geninin timusta -ektopik olarak- ifadelenmesini kolaylaştırmaktadır. Böylece, timusta ifade edilen otoantijenlere karşı, otoreaktif timositlerin delesyonunu sağlanmaktadır. AIRE fonksiyon görmezse, otoreaktif T lenfositlerinin delesyonu gerçekleşmemektedir
Böylece, yaygın, birden fazla organı ilgilendiren otoimmünite ile karakterize tip 1 PS gelişmektedir. AIRE geninde fonksiyon kaybettirici mutasyon taşıyan PS tip 1 hastalarında, CD4+CD25+ düzenleyici T hücre alt grubunun (Treg) fonksiyonu da bozulmuştur
Bu hücreler normal koşullarda efektör T hücre yanıtını -otoreaktif T hücrelerini de içerecek şekilde- baskılamaktadır. Bu hücrelerin timusta AIRE’ye bağlı mekanizmalar aracılığıyla sunulan antijenlere spesifik oldukları düşünülmektedir. AIRE geninde inaktive edici mutasyon taşıyan PS tip 1 li hastalarda, Treg hücre fonksiyonlarındaki defekt, Treg hücre markırı olan FOXP3 (bir transkripsiyon faktörü) geninin ifadelenmesinin ve protein miktarının azalması, T hücre reseptör repertuvarındaki değişiklikler ile anlaşılmaktadır. AIRE genindeki inaktive edici mutasyonların Treg hücre defektine nasıl yol açtığı açık değildir. Timusta “self” antijenlerin ifadelenmesinin, Treg hücrelerinin gelişimini uyardığı bildirilmektedir. Bu durumda Treg hücre defekti, AIRE tarafından ifadelenmesi sağlanan anijenlere özgü olmalıdır. Bu da PS tip 1’deki organ spesifikliğini açıklamaya yardımcıdır. İlginç olarak son çalışmalarda, timoma ve otoimmün miyastenia gravis arasındaki ilişki, bu tümörde AIRE ekspresyonunun kaybolmasına bağlanmaktadır
Son dönemlerde paratiroid bezinde “NACHT leucine-rich-repeat protein 5 (NALP5)” olarak adlandırılan bir otoantijen belirlenmiştir
Bu otoantijen, hem paratiroid dokusu hem de overlerde ifadelenmektedir. NALP5 antijenine karşı otoreaktivite, tip 1 PS’de, hipoparatiroidizm ve otoimmün ooforit gelişimini açıklayabilir. İnterferonlara (tip 1 interferonlar, özellikle interferon-a alt grupları ve interferon-w) karşı gelişmiş otoantikorların, PS tip 1 için belirleyici rolü olduğu bildirilmektedir. Bu antikorların sistemik Candida infeksiyonu ile de ilişkili olduğu tespit edilmiştir
Tip 2 PS gelişiminde farklı HLA allellerinin rolü olduğu gösterilmiştir
Organ spesifik otoimmünitenin başlaması için, hedef organdaki spesifik bir antijene karşı immün toleransın kırılması gereklidir. Antijene özgü otoimmün yanıt, antijen sunan hücreler tarafından başlatılmaktadır. Olgunlaşmamış dendritik hücreler, antijen moleküllerini, lenfoid doku dışı dokularda hücre içine alırlar. Antijenleri parçalarlar. Sekonder lenfoid organlara göçerek HLA sınıf I ya da II ile ilişkili olarak antijen parçacıklarını bu dokulara sunarlar. Böylece, antijene özgü T helper (CD4) hücreleri aktive olur
Bu peptidi tanıyan CD4 T hücre klonları çoğalır. Klonal CD4 T hücrelerinden salgılanan spesifik sitokinler inflamasyonu tetikler. Tip 1 helper T lenfositleri başlıca interlökin-2 ve interferonları salgılayarak hücresel tipte immün reaksiyonu tetiklemektedir. Bu reaksiyonda fas yolunu kullanan apoptoz mekanizmaları ile hedef hücre apoptozu, hem tiroid hem de endokrin pankreas dokusunun otoimmün tutulumunda tanımlanmıştır
Tip 2 helper T hücreleri ise hümoral tipte immüniteyi tetikleyerek, otoantikor oluşumuna yol açmaktadır. Tip 2 helper T hücreleri, başlıca interlökin-4, 5, 6, 10 salgılayarak B lenfositlerinin aktivasyonuna yardım etmektedir. HLA allelleri muhtemelen hangi peptidin, dolayısıyla hangi dokunun otoimmün inflamasyona uğrayacağını belirleyerek otoimmün hastalığa katkıda bulunmaktadır. Bazı durumlarda immün toleransın kırılmasına -otoimmüniteyi tetikleyen peptidlerin açığa çıkmasını sağlayarak- infeksiyon gibi bağışıklık sistemini uyaran nonspesifik nedenler yol açmaktadır. Bu gözlem interferon tedavisinden sonra ortaya çıkan otoimmün hastalıkları da açıklayabilir. Tek bir otoimmün hastalığı olan ya da zaman içinde birden fazla otoimmün hastalık geliştiren kişilerde bu duruma genetik farklılıkların yol açtığı düşünülmektedir
PAS tip 2’de, HLA sınıf II DR3 (DQB*0201) ve DR4 (DQB1*0302) bu sendromla yakın ilişkisi gösterilmiş ve çok çalışılmış antijenlerdir
Bununla birlikte genomda HLA dışı lokuslerin ve çevresel faktörlerin de sendromun gelişimde rol oynadığı bilinmelidir
“Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 (CTLA-4)” geni, ikinci kromozomda yer alan ve daha yeni çalışmalarda belli polimorfizmlerin, tiroid otoantikor oluşumuna yatkınlık oluşturduğu gösterilmiş bir gendir
Son dönemlerde PS tip 2’de de, Treg hücrelerinde defekt olduğu gösterilmiştir
Tip 2 PS, Schmidt sendromu olarak da bilinmektedir. Tip 1 ile kıyaslandığında daha sık rastlanır. Poliglandüler otoimmün sendrom sıklığı 100.000 kişide 1.4-2.0 olarak bildirilmektedir
Bir otoimmün hastalığı mevcut olanlarda, yaşam süresince bir diğer otoimmün hastalık gelişme oranı %25 olarak bildirilmektedir. En sık 30-40 yaşları arasında gelişir. Kadınlarda erkeklere göre üç kat daha fazla oranda rastlanır. PS 2 tanısı konulan hastaların %50’sinde ailede de otoimmün hastalığı olan başka bireyler bulunmaktadır
Tablo sıklıkla Addison hastalığı, otoimmün hipotiroidi ve otoimmün diyabet üçlüsünden oluşmaktadır
Addison hastalığı tanısı konulan olgularda diğer otoimmün hastalıkların gelişmesi ihtimali, otoimmün hipotiroidi tanısı konulan hastalara göre daha yüksektir. Tip 2 PS, organ ve dokuya özgü antikorların gelişimi ile karakterizedir. Bu durumda asemptomatik dönemde, antikorların varlığının araştırılması, takip sırasında semptomatik hastalık gelişme riskini değerlendirmek açısından önerilmektedir. Addison hastalığı mevcut olanlarda sürrenal kortekste bulunan 21- hidroksilaz enzimine karşı antikorlar, hastaların %90’ından fazlasında vardır. Otoantikorların klinik hastalık gelişiminden önce pozitif bulunacağı bilinmelidir. Otoantikorların pozitif bulunması ile klinik hastalık gelişimi arasındaki süre otoimmün tiroid hastalıklarında, diğer otoimmün hastalıklara göre daha uzundur
Tip 2 PS düşünülen hastalarda, diğer otoimmün hastalıkların araştırılması açısından, hipoglisemi, halsizlik, hiperpigmentasyon artışı gibi Addison hastalığını düşündüren belirti ve bulgular, poliüri, polidipsi ve polifaji gibi diyabet düşündüren belirtiler, pernisiyöz anemi için denge bozuklukları, “Celiac” hastalığı için anemi, osteopeni abdominal ağrı ve ishal gibi belirti ve bulgular sorgulanmalıdır
Poliglandüler otoimmün sendrom tanısı konulan hastalarda over yetersizliği gelişme oranı %10’dur. Bu nedenle 40 yaşından genç bir kadında amenore otoimmün ooforit açısından uyarıcı olmalıdır. Alopesi mevcut (areata, totalis veya universalis şeklinde) kişilerde otoimmün tiroid hastalığı bulunma oranı %15’tir. Bu nedenle alopesi nedeniyle tetkik edilen hastalar, tiroid otoimmünitesi açısından da incelenmelidir.