Lesch–Nyhan sendromu
X’e bağlı kalıtılan, HGPRT (Hipksantin Guanin– Fosforibozil–Transferaz) enzimi eksikliğinden kaynaklanan bir hastalıktır.
Hiperürikemi ve sinir sistemi bozuklukları görülür.
İlk belirtisi bebeklik döneminde, 3–6 aylıkken çocuğun bezinde görülen turuncu renkli ürik asit kristalleridir.
2–3 yaşlarında nörolojik semptomlar ortaya çıkmaya başlar. Çocuk desteksiz oturamaz, başını kontrol edemez, çok sık kusar.
Self mutilasyon (kendine zarar verme) görülür, çocuk dudaklarını veya parmaklarını çiğner; agresiftir, çevresindeki insanlara da zarar verebilir.
Allopurinol ile hiperürisemiye bağlı belirtileri ortadan kaldırılabilir, ama sinir sistemindeki sorunlar giderilemez.
Hastaların çoğu 20 yaşından önce hayatını kaybetmektedir
———————————-
Ksantin oksidaz, normalde serumda ve akciğerlerde bulunan, süperoksit üreten bir enzimdir ve influenza A enfeksiyonu sırasında aktivitesi artar .
Şiddetli karaciğer hasarı sırasında, ksantin oksidaz kana salınır, dolayısıyla XO için kan tahlili, karaciğer hasarının olup olmadığını belirlemenin bir yoludur.
Ksantin oksidaz ürik asit oluşumu için metabolik bir yol olduğundan , ksantin oksidaz inhibitörü allopurinol gut tedavisinde kullanılır . Ksantin oksidaz, 6-merkaptopurinin metabolizmasında yer aldığından , allopurinol ve 6-merkaptopurinin veya onun ön ilacı olan azatiyoprinin birlikte uygulanmasından önce dikkatli olunmalıdır .
Ksantinüri , ksantin oksidaz eksikliğinin kanda yüksek ksantin konsantrasyonuna yol açtığı ve böbrek yetmezliği gibi sağlık sorunlarına neden olabileceği nadir bir genetik hastalıktır . Spesifik bir tedavisi yoktur; etkilenen kişilere doktorlar tarafından pürin içeriği yüksek yiyeceklerden kaçınmaları ve yüksek sıvı alımını sürdürmeleri tavsiye edilir.
Tip I ksantinüri, doğrudan ksantin oksidaz aktivitesine aracılık eden XDH genindeki mutasyonlara kadar izlenmiştir .
Tip II ksantinüri, bazı örtüşen aktivitelere ( allopurinolün oksipurinole dönüşümü gibi) sahip ilgili bir enzim olan ksantin oksidaz ve aldehit oksidazın aktif bölgelerine kükürt veren mekanizmanın başarısızlığından kaynaklanabilir .
Ksantin oksidazın inhibisyonu, kardiyovasküler sağlığı iyileştirmeye yönelik bir mekanizma olarak önerilmiştir.
Bir çalışma, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ( KOAH ) olan hastaların, allopurinol kullanılarak ksantin oksidaz inhibe edildiğinde, glutatyon oksidasyonu ve lipid peroksidasyonu da dahil olmak üzere oksidatif streste bir azalma olduğunu buldu.
Oksidatif strese, her ikisi de XO aktivitesinin yan ürünleri olan hidroksil serbest radikalleri ve hidrojen peroksit neden olabilir.
Artan serum ürik asit konsantrasyonu, kardiyovasküler sağlık faktörlerinin bir göstergesi olarak araştırılmaktadır ve hastalarda mortaliteyi, kalp naklini ve daha fazlasını güçlü bir şekilde tahmin etmek için kullanılmaktadır. Ancak bunun serum ürik asit konsantrasyonu (ve dolaylı olarak ksantin oksidaz aktivitesi) ile kardiyovasküler sağlık arasında doğrudan mı yoksa rastlantısal bir ilişki mi yoksa bağlantı mı olabileceği açık değildir.
Yüksek hücre döngüsü ve alkol alımı durumları, yüksek serum ürik asit konsantrasyonlarının en belirgin vakalarından bazılarıdır.
Ksantin oksidazın oluşturabileceği peroksinitrit gibi reaktif nitrojen türlerinin DNA, proteinler ve hücrelerle reaksiyona girerek hücresel hasara ve hatta toksisiteye neden olduğu bulunmuştur. Reaktif oksijen türleri ile birleştirilmiş reaktif nitrojen sinyallemesinin miyokardiyal ve vasküler fonksiyonun merkezi bir parçası olduğu bulunmuştur ve bu da ksantin oksidazın kardiyovasküler sağlıkla bağlantısı açısından neden araştırıldığını açıklamaktadır.
Hem ksantin oksidaz hem de ksantin oksidoredüktaz aynı zamanda kornea epiteli ve endotelinde de mevcuttur ve oksidatif göz hasarında rol oynayabilir.
—————————
Lesch -Nyhan sendromu ( LNS ), aynı zamanda hiperürisemi sendromu ve hiperürikoz isimleriyle de bilinir , X’e bağlı resesif şekilde kalıtılan genetik bir kusurdan kaynaklanan metabolik bir hastalıktır . Sendrom nispeten nadirdir: İlk kez 1964 yılında çocuk doktoru William L. (“Bill”) Nyhan ve öğrenci Michael Lesch tarafından tanımlandığından bu yana 150’den fazla vaka belgelenmiştir.
Neredeyse yalnızca erkek çocuklar ve erkekler etkilenir. Sendrom ortalama 1:100.000 ila 1:50.000 sıklıkta ortaya çıkar.
Lesch-Nyhan sendromu (SLN), X kromozomunun uzun kolunda bulunan HPRT1 genindeki (Xq26) bir mutasyonun neden olduğu hipoksantin guanin fosforiboksiltransferaz (HGPRT) enziminin eksikliğinden kaynaklanan nadir, kalıtsal bir metabolik sendromdur . Davranış değişikliklerinin en çarpıcı tezahürü olduğu, pürin metabolizmasının doğuştan gelen bir hatasıdır .
Yaklaşık olarak her 380.000 canlı doğumdan birini etkiler.
SLN üç özellik ile karakterize edilir: nörolojik fonksiyon bozukluğu , kendine zarar verme dahil bilişsel ve davranışsal değişiklikler ve aşırı ürik asit üretimi . Bazal gangliyonların hasar görmesi, yaralanmanın niteliği göz önüne alındığında, etkilenen kişilerin eskrimci duruşuna sahip olmasına neden olur. Bazıları makrositik anemiden etkilenebilir . Hastaların neredeyse tamamı erkektir. Erkeklerde gelişimde gecikme ve ergenlik yaşanacak ve çoğunda küçük testisler veya testis atrofisi gelişecektir.
Ürik asitin aşırı üretimi
Bu hastalığın ilk belirtilerinden biri, etkilenen çocukların bezlerinde ürik asit kristallerinin bulunmasıdır. Ürik asidin aşırı üretimi böbreklerde , üreterlerde ve mesanede ürik asit taşlarının oluşmasına neden olabilir . Bu tür kristaller eklemlerde birikerek şişlik ve eklem ağrısıyla birlikte gut artriti semptomlarına neden olabilir . Ürik asitin aşırı üretimi doğumda mevcut olabilir ancak rutin laboratuvar testleri ile fark edilemeyebilir. Fazla pürinler idrarla kolaylıkla elimine edildiğinden serum ürik asit konsantrasyonu normaldir. Kristaller genellikle taneli turuncu bir malzeme olarak görünür veya birleşip küçük taşlar veya büyük taşlar oluşturabilirler. Bu taşlar veya taşlar hematürinin bir nedenidir ve idrar yolu enfeksiyonu riskini artırır. Bazı kurbanlar böbrek taşlarına bağlı olarak böbrek hasarına maruz kalıyor. Taşların bulunması hastalığın belirtisi olabileceği gibi yıllarca fark edilmeden de kalabilir.
Genetik ve patofizyoloji
Lesch-Nyhan sendromunun nedeni, X kromozomu (Xq26-q27.2) üzerindeki HPRT1 geninin mutasyonundan kaynaklanan hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz (HGPRT) enziminin büyük ölçüde azalmış aktivitesidir (<%1). olur. Lesch-Nyhan sendromunun yanı sıra bu enzimdeki mutasyonların neden olduğu başka hastalıklar da bilinmektedir. Bu enzimin aktivitesi kısmen korunursa Kelley-Seegmiller sendromu ortaya çıkar . HGPRT , nükleosidler olarak DNA ve RNA’nın yapı taşları olan hipoksantin ve guanin’in pürin metabolizmasında rol oynar ; Azalan aktivite, pürinlerin parçalanma ürünü olan ürik asitte keskin bir artışa neden olur.
Lesch-Nyhan sendromu X’e bağlı resesif bir şekilde kalıtsaldır . Erkeklerde yalnızca bir X kromozomu bulunduğundan, bu etkilendiği anda Lesch-Nyhan sendromu ortaya çıkar. Kadınlar yalnızca çok nadir durumlarda Lesch-Nyhan sendromuna yakalanabilir çünkü iki X kromozomuna sahiptirler ve her ikisinin de etkilenmesi gerekir. Ancak kromozomal özelliklerin taşıyıcıları olabilirler. Ancak baba ve anne etkilenmiş bir X kromozomunu miras alırsa, yani baba Lesch-Nyhan sendromundan muzdaripse ve anne de etkilenmiş bir kromozomun taşıyıcısıysa, kadınlar da hastalanabilir.
Daha az şiddetli bir form, Kelley-Seegmiller sendromu olarak bilinen kısmi HPRT eksikliğidir (Lesch-Nyhan sendromu, tam HPRT eksikliğini içerir). Semptomlar genellikle daha az nörolojik tutulumu içerir ancak hastalık gut ve böbrek taşlarına neden olur.
X’e bağlı kalıtsal bir hastalık olan hipoksantinguanin-fosforibosiltransferaz (HPRT) eksikliği iki tabloya neden olabilir:
1-Tam bir eksiklik (Lesch-Nyhan sendromu) ciddi böbrek ve nörolojik semptomlara eşlik eder.
2-Kısmi enzim eksikliği (Kelley-Seegmiller sendromu).
Klinik tablo
Doğumdan sonraki yaklaşık onuncu ayda , Lesch-Nyhan sendromlu bebekler anormal bir bacak pozisyonu fark ederler ve çocukta hareket eksikliği, gelişimsel gecikmeler, hareket anormallikleri ve hatta koreoatetoz eğilimi görülür . Bebek bezinde idrar miktarının artması da ilk işaret olabilir.
Hastalığın hafif bir formunda yalnızca ürik asit atılımında artış gözlemlenebilirken, daha şiddetli formlarda ayrıca tipik kendine zarar verme (genellikle otomatik uyarılma fırsatı olarak dudak ve parmak ısırmaları ) ve bilişsel bozukluklar da vardır . Ekstremitelerdeki oto-agresif davranışlara gelince , etkilenen kişilerin yalnızca bir elini ısırdığına dikkat edilmelidir.
Anlatılan oto-saldırganlığın yanı sıra hasta kişiler başkalarına karşı da saldırgan davranışlar sergileyebilir. Bu genellikle duygusal açıdan yakın bakıcılara (ebeveynler, kardeşler, arkadaşlar, bakıcılar) yöneliktir.
Teşhis
Tanı sıklıkla klinik tabloya göre konur. Kanda ve idrarda yüksek ürik asit seviyeleri ilave ancak spesifik olmayan belirtilerdir. Tanı, kanda ve dokuda ciddi oranda azalmış olan HGPRT aktivitesinin ölçülmesi ve HPRT1 mutasyonunun genetik tespiti ile doğrulanır. Bu doğum öncesi de mümkündür .
Tedavi, prognoz
Lesch-Nyhan sendromunun nedensel bir tedavisi yoktur. Semptomlar , pürinlerin parçalanmasını engelleyen ilaç tedavisi ( allopurinol ) ve özel bir diyet yoluyla kısmen tedavi edilebilir. 5-Hidroksitriptofan uygulaması atetozu iyileştirebilir . Bazı durumlarda süt dişlerinin önleyici olarak çekilmesi gerekebilir. Tedavi edilmezse Lesch-Nyhan sendromlu erkek çocuklar yaşamlarının ilk birkaç yılında ölür ve ergenlik çağına ulaşamazlar. Derin beyin stimülasyonuna dayanan yeni yaklaşımlar, semptomların ortadan kaldırılmasını ve hatta kendine yönelik saldırıların tamamen durdurulmasını vaat ediyor.