Vulvanın Paget hastalığı

Elli yaşında kadın hastanın vulvasında labia major’da kaşıntılı, kırmızı, erozyonlu, belirgin sınırlı, harita görünümlü bir lezyon görülmüştür. Biyopsi yapılmış, epidermis ve deri eklerinin içerisinde, tek tek duran ya da küçük kümeler oluşturan, sitoplazmalarında PAS (+) mukopolisakkarit sekresyon bulunan atipik tümöral hücreler izlenmiştir. Bu hastada en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Kondiloma aküminata

B) Vulvar intraepitelyal lezyon (VIN)

C) Vulvanın Paget hastalığı **********

D) Vulva distrofsi

E) Lökoplaki

Doğru cevap: (C)

Vulvanın Paget hastalığı: Vulvada düzensiz, kırmızıbeyaz, pürtüklü veya plak şeklinde, harita görünümlü lezyonlar vardır. Görünüm memenin Paget hastalığına benzer. Palpasyonda submukozal fibröz kalınlaşma veya nodüler kitle ayrımı yapılamayan imaj elde edilir. Mikroskopide; epidermis ve deri eklerinin içerisinde, tek tek duran ya da küçük kümeler oluşturan, sitoplazmalarında PAS (+) mukopolisakkarit sekresyon bulunan atipik tümöral hücreler izlenir. Memede görülen Paget hastalığının aksine vulvadaki Paget hastalığının büyük çoğunluğunda altta invaziv kanser görülmez.

Kondiloma aküminata (genital siğil): Epidermiste papillomatözis hiperplazi, keratinositlerde (skuamöz epitel hücreleri) koilositozis gelişir.

Vulvar intraepitelyal lezyon (VIN): Skuamöz epitelin tüm katlarında ağır displazi (in situ karsinom) bulunur.

Vulva distrofisi: Vulva distrofileri menapozdan sonra oluşan distrofik değişiklikler olup bunlar; liken sklerozis (atrofik distrofi) ve vulva hiperkeratozisidir.

Lökoplaki: Vulvada skuamöz epitelde hipeplazi ve displazi bulunan %10 skuamöz karsinoma dönüşen lezyondur.

————-

Meme dışı Paget hastalığı ( EMPD ), epitelyumda ortaya çıkan nadir ve yavaş büyüyen bir malignitedir ve tüm Paget hastalıklarının %6,5’ini oluşturur .

Bu hastalığın klinik görünümü meme Paget hastalığının (MPD) özelliklerine benzer . Bununla birlikte, büyük süt kanallarında meydana gelen ve daha sonra epidermise uzanan MPD’den farklı olarak, EMPD , meme bezlerinin dışındaki apokrin salgılar açısından zengin glandüler bölgelerden kaynaklanır . EMPD insidansı her yıl %3,2 oranında artmakta olup, vulva ve skrotum gibi hormonal olarak hedeflenen dokuları etkilemektedir.

Kadınlarda EMPD olgularının %81,3’ü vulva ile ilişkiliyken, erkeklerde belirtilerin %43,2’si skrotumda görülmektedir.

Hastalık, ilişkili malignitelerin varlığına veya yokluğuna bağlı olarak birincil veya ikincil olarak sınıflandırılabilir.  EMPD, kaşıntının eşlik ettiği pullu, eritematöz, ekzematöz lezyonlar gibi tipik semptomlarla ortaya çıkar. Ayrıca hastaların %10’u sıklıkla asemptomatiktir. Sonuç olarak EMPD’de yüksek oranda yanlış tanı ve gecikmiş tanı vardır. Çeşitli tedavi seçenekleri mevcuttur, ancak çoğu başarısızdır. Erken yakalanıp tedavi edilirse prognoz genellikle iyidir.

EMPD’li hastalar MPD’ye benzer şiddetli kaşıntı (kaşıntı da denir), döküntü, plak oluşumu, yanma hissi, ağrı ve hassasiyet gibi tipik semptomlarla başvururlar.  Bu semptomlar sıklıkla dermatit veya egzama ile karıştırılır. Hastaların %10’unun asemptomatik olması tanının gecikmesine neden olmaktadır. Nadir durumlarda kanama da görülebilir.

Vulva hastalığı 

Vulvar Paget hastalığı kadınları etkiler ve eritematöz (kırmızı), ekzematöz lezyonlar şeklinde ortaya çıkar. Kaşıntılıdır ve bazen ağrı etkilenen bölgeyle ilişkilendirilebilir. ^[Çoğu durumda lezyon normal deriden net bir şekilde ayrılmıştır ve bazen “çilek ve krema” görünümü veren dağınık beyaz pul alanları mevcut olabilir. 

Tutulum perianal bölge, genitocrural ve inguinal kıvrımları içerecek şekilde geniş olabilir. Klinik muayene periüretral ve perianal lezyonların varlığını belirlemelidir.  Bu vakalarda deri dışı internal neoplazmın ciltte tutulumu meydana gelebilir. 

Patofizyoloji 

EMPD, epidermisin Paget hücreleri tarafından istila edilmesi nedeniyle oluşur. Hastalığın Toker hücreleriyle ilişkili olabileceğini gösteren son araştırmalarla hastalığın nedeni halen tartışılmaktadır. 

Vulva hastalığı 

Bartholin bezi , üretra veya rektum gibi yerel organlardan kaynaklanır .  Menopoz sonrası kadınlara yönelik tercih .

Metastatik hastalık 

Paget hücrelerinin epidermisten uzak bölgelere metastazı, aşağıdakileri içeren çok adımlı bir süreçtir:

1. Lokal lenf düğümleri ve venöz sistem invazyonu 
2. Lenf düğümlerinden ve venöz sistemden dışarı çıkma 
3. Yeni bölgede çoğalma 

Paget hücrelerinde ifade edilen HER2 ve mTOR protein molekülleri, çoğalma ve hayatta kalma özelliklerinin sağlanmasından sorumludur. 

Teşhis 

EMPD’nin nadir görülmesi ve klinik bilgi eksikliği nedeniyle hastalığa çok sık tanı konulamamaktadır. [8] Hastalara sıklıkla egzama veya dermatit gibi yanlış tanılar konulur  ve semptomların başlangıcından itibaren kesin tanıya ulaşılıncaya kadar 2 yıllık bir gecikme beklenir.

Lezyonun başka bir kanserle ilişkili olduğunun dahil edilmesi önemlidir. Biyopsi tanıyı kesinleştirecektir . _ Punch biyopsileri EMPD’nin ayırıcı tanısında etkili değildir ve bunun sonucunda etkilenen bölgeden eksizyonel biyopsiler alınır [XX]. EMPD için pozitif bir test sonucu, soluk mavimsi sitoplazmalı, büyük çekirdekli ve nükleoluslu, epidermal tabakaya sızan artan sayıda büyük poligonal hücre gösterir. Bu neoplastik hücreler tek tek dağılmış halde bulunabilir veya yuva adı verilen gruplar halinde görünebilir.

Paget hücreleri, EMPD tanısında kullanılabilecek müsin ve sitokeratinleri içerir.

MUC5A2, vulvar ve erkek genital bölgelerindeki EMPD’de bulunurken, MUC2, perianal EMPD’de eksprese edilir. MUC5A2 kaybı invaziv bir yayılmaya işaret edebilir.

İmmünohistokimya (IHC), EMPD’nin birincil mi yoksa ikincil mi olduğunu belirlemek için kullanılabilir.

Birincil EMPD testleri CK7 için pozitif, CK20 için negatif, ikincil ise her ikisi için de pozitiftir.

Hormon reseptörleri ve HER2 proteini için pozitifliğin olmaması, hücrelerin hızla bölündüğü anlamına gelen aşırı eksprese edilir ve agresif ve daha tekrarlayan bir hastalığın göstergesi olabilir.

Sınıflandırma 

Birincil EMPD kutanöz kökenlidir ve epidermiste veya alttaki apokrin bezlerinde bulunur. Epitel ile sınırlı olmasına rağmen yayılma ve invaziv bir tümöre dönüşme, lokal lenf düğümlerine ve uzak organlara metastaz yapma potansiyeli vardır.  EMPD’nin bu formu adenokarsinom ile ilişkili değildir.

İkincil form, altta yatan bir adenokarsinomun epidermise yayılması nedeniyle ortaya çıkar. Birincil forma benzer şekilde, eğer ikincil EMPD dermisi istila ederse, neoplastik hücreler lenf düğümlerine ve bazı durumlarda dermise metastaz yapabilir. [4]

Wilkinson ve Brown alt sınıflandırma sistemine göre her sınıflandırmanın üç alt tipi vardır.

Tedavi 

Birçok kemoterapi tedavisi kullanılmıştır, ancak prognozun kötü olması nedeniyle sonuçlar arzu edilmez.

Cerrahi tercih edilen tedavi seçeneği olmaya devam etmektedir. Normal görünen dokuya rağmen lokal yayılım riskinin yüksek olması nedeniyle 3 cm sınırla geniş lokal eksizyon ve ameliyat sırasında dondurulmuş kesitler önerilmektedir. Paget hücrelerinin dermisi istila ettiği ve metastaz yaptığı durumlarda, tamamen çıkarılması genellikle başarısız olur. Tekrarlama yaygın bir sonuçtur.

İnfiltratif olgularda sıklıkla lenfadenektomi uygulanmaktadır.

Cerrahi yerine radyoterapi de bir seçenek olup özellikle yaşlı hastalarda veya tümör boyutunun çok büyük olduğu ameliyat edilemeyen durumlarda tercih edilmektedir. Bu tedavi şekli aynı zamanda yüksek nüks oranıyla mücadele etmek için eksizyonu takiben olası adjuvan tedavi olarak da değerlendirilmektedir. Bununla birlikte, radyoterapinin aşağıdakileri içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan yan etkileri vardır: vulvit, mukus membranlarının radyasyon sonrası atrofisi, vajinal stenoz ve cinsel işlev bozukluğu.

Geçmişte lazer tedavisi ve fotodinamik tedaviler de kullanılmıştı ancak karbondioksit lazerin yeterince derine nüfuz edemediği ve her iki tedavi yönteminin de yüksek nüks oranlarıyla sonuçlandığı keşfedildi.

Topikal kemoterapi tedavileri etkilidir ve imiquimod umut verici sonuçlar verir. Ancak kemoterapi tedavisinden 10 ay sonra genel sağkalım azalmaya başlar. Metastatik EMPD’li hastalar yalnızca ortalama 1,5 yıl hayatta kalır ve 5 yıllık hayatta kalma oranı %7’dir.

Prognoz

Prognoz genellikle iyidir ancak istila derinliği ve hastalığın süresi gibi faktörlerin dikkate alınması gerekir. Primer EMPD’de altta yatan dokuya invazyon yoksa veya minimal düzeyde ise tedavi seçeneklerinin etkili olma olasılığı daha yüksektir, ancak hastalığın metastaz yaptığına dair bulgular varsa prognoz genellikle kötüdür.

Epidemiyoloji 

EMPD en çok Kafkasyalı kadınlarda ve 60 yaşın üzerindeki Asyalı erkeklerde yaygındır. İnvazif form tüm EMPD hastalarının %5-25’inde görülür ve vakaların %17-30’unda altta yatan bir adenokarsinom bulunur. EMPD’nin %10-20’si sekonder formdadır.  Hastaların yaklaşık %10’unda metastatik hastalığa ilerleyebilen invaziv adenokarsinom gelişir.

Hastalık apokrin salgıları bakımından zengin bölgeleri etkiler.

EMPD’nin %65’i vulvada, bunu %15’i perianal bölgelerde ve %14’ü erkek cinsel organında meydana gelir.

 Vulva açısından bakıldığında en sık tutulan bölge labia majora olup, bunu labia minör, klitoris ve perine takip etmektedir.

Vulvadan kaynaklanan EMPD, üst vajinal mukozaya ve servikse yayılabilir. EMPD’nin çok nadir de olsa bulunabileceği diğer alanlar arasında koltuk altı, göz kapakları, dış kulak yolu, göbek bölgesi, gövde ve ekstremiteler yer almaktadır.